Tanulmány a prediktív immunbiomarker azonosítására perifériás vérben nivolumab terápiához NSCLC betegekben

A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) a rákkal kapcsolatos halálozás vezető oka világszerte. Az immunellenőrzési pont blokád ígéretes kezelési módként jelent meg az NSCLC-ben. A közelmúltban a Programmed Cell Death 1 (PD-1) inhibitort az FDA ≥ második vonalbeli kezelésként hagyta jóvá, ami jelentős paradigmaváltás az NSCLC kezelésében.

Ezt követően két randomizált III. fázisú vizsgálatot fejeztek be, amelyekben a nivolumab és a docetaxel mint második vonalbeli terápia teljes túlélését (OS) hasonlították össze. A CheckMate-017 laphámrákos betegeket, a CheckMate-057 pedig nem laphámsejtes tüdőrákos betegeket tartalmazott. Mindkét vizsgálatban a nivolumab a PD-L1 expressziójától függetlenül javulást mutatott az OS-ben minden résztvevő esetében. A retrospektív analízis eredményeként a PD-L1 pozitivitás nem volt prediktív faktor a laphámsejtes szövettan hatékonyságában, hanem prediktív faktor a nem laphámsejtes szövettanban. Végül, a platina alapú kemoterápia sikertelensége után, a nivolumabot jóváhagyták az NSCLC-s betegek körében, függetlenül a PD-L1 expressziójától.

Bár a tumor PD-L1 expressziója jelenleg a legjobb prediktív biomarker a PD-1 blokádokhoz, az előrejelzési pontosság nem elég magas ahhoz, hogy megszilárdítsa a gyógyszer hatékonyságát. Valójában a PD-L1 negatív betegek továbbra is reagálhatnak a PD-1 blokádokra, és a PD-L1 pozitív betegek egy része nem reagál ezekre a terápiákra. Érdekes módon a PD-L1 negatív betegek válaszideje hasonló időtartamot mutatott a PD-L1 pozitív betegek körében a Checkmate 057 vizsgálatban.

Ezért ki kell választanunk azokat a betegeket, akik a legnagyobb valószínűséggel részesülnek az anti-PD-1 terápiából, és meg kell határoznunk a jobb biomarkert, amellyel korábban megjósolhatjuk a PD-1 blokádokra adott választ NSCLC-s betegekben, mint a képalkotó vizsgálattal végzett tumorértékelés. A nivolumab előnyeinek maximalizálása érdekében az NSCLC-ben szenvedő betegeknél a nivolumab alkalmazását az új betegeknél kell alkalmazni, de korán el kell döntenünk, hogy az 1. vagy 2. ciklus után a prediktív biomarkertől függően hagyjuk-e vagy hagyjuk abba.

Jól ismert, hogy a rákos betegek daganatos mikrokörnyezetében különféle immunszuppresszív mechanizmusok léteznek, beleértve a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) és szabályozó T-sejtek (Tregek) felhalmozódását és aktiválását. Az MDSC a tumor mikrokörnyezetének egyik fő összetevője, amely bemutatja potenciáljukat, például a tumor progresszióját a tumorsejtek túlélésének elősegítésével, az angiogenezist, a tumorsejtek egészséges szövetekbe való behatolását és a metasztázisokat. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az MDSC, mint az immunszuppresszív funkcióval rendelkező myeloid progenitorok heterogén csoportja, felhasználható a rák immunterápiájának egyik ígéretes biomarker jelöltjeként. Az ipilimumab hatással lehet a melanómás betegek perifériás vérében lévő immunsejtekre. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy az ipilimumabra reagálók korai eozinofilszámának növekedését mutatták, míg a nem reagálók azt mutatták be, hogy az emelkedett monocita MDSC növelte az S100A8/A9 és a HMGB1 szérumszintjét, amelyek vonzzák és aktiválják az MDSC-ket. Ez az eredmény arra utal, hogy az MDSC-k mérése az ipilimumab-kezelés prediktív immunrendszerrel kapcsolatos biomarkere lehet. Másrészt nem tudjuk, hogy a PD-1 blokád hogyan befolyásolja az immunszuppresszív sejteket, például az MDSC-t vagy a Treg-eket, és különbséget tesz a reagáló és a nem reagáló között.

A közelmúltban kísérleti kísérletet végeztünk a T-limfociták és az MDSC populáció összehasonlítására a perifériás vérben a nivolumabra reagáló és nem reagálók között. Érdekes módon előzetes adataink azt mutatták, hogy a terápia 1. ciklusa után a CD11b+CD33+MDSC/CD45+ vagy CD14- arány szignifikánsan csökkent a reagálókban a nem reagálókhoz képest. A perifériás MDSC arány küszöbértéke megbízható biomarker lehet a nivolumab terápia pontos előrejelzéséhez NSCLC-s betegekben. Eredményeink validálásához ki kell terjesztenünk ezt a vizsgálatot olyan NSCLC-s betegek körében, akiket nivolumabbal kezelnek.