En studie för identifiering av prediktiv immunbiomarkör i perifert blod för Nivolumab-terapi hos NSCLC-patienter

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är den ledande orsaken till cancerrelaterad dödlighet över hela världen. Blockad av immunkontrollpunkter har dykt upp som en lovande behandlingsmodalitet vid NSCLC. På senare tid godkändes Hämmare för programmerad celldöd 1 (PD-1) av FDA som ≥ andrahandsbehandling, vilket är ett stort paradigmskifte inom NSCLC-behandling.

Därefter avslutades två randomiserade fas III-studier, som jämförde den totala överlevnaden (OS) för nivolumab med den för docetaxel som andrahandsbehandling. CheckMate-017 inkluderade patienter med skivepitelcellslungcancer och CheckMate-057 gjorde icke-skivepitelcellscancerpatienter. I båda studierna visade nivolumab förbättring av OS hos alla som kom, oavsett PD-L1-uttryck. Som ett resultat av retrospektiv analys var PD-L1-positivitet inte prediktiv faktor för effektiviteten i skivepitelhistologi, utan prediktiv faktor för icke-skivepitelhistologi. Slutligen godkändes nivolumab för NSCLC-patienter i alla fall oavsett PD-L1-uttryck efter misslyckande med platinabaserad kemoterapi.

Även om tumör-PD-L1-uttryck för närvarande är den bästa prediktiva biomarkören för PD-1-blockader, är prediktionsnoggrannheten inte tillräckligt hög för att solidifiera läkemedlets effektivitet. Faktiskt kan PD-L1-negativa patienter fortfarande svara på PD-1-blockader och vissa av PD-L1-positiva patienter svarar inte på denna behandling. Intressant nog visade de som svarade bland PD-L1-negativa patienter jämförbar varaktighet av svar hos dem med PD-L1-positiv i Checkmate 057-studien.

Därför måste vi välja patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av anti-PD-1-terapi och identifiera den bättre biomarkören för att förutsäga svaret på PD-1-blockader hos NSCLC-patienter tidigare än tumörbedömning genom bildskanning. För att maximera nyttan av nivolumab hos NSCLC-patienter bör nivolumab gälla alla som kommer, men vi måste tidigt besluta oss för att gå eller sluta beroende på prediktiv biomarkör efter 1:a eller 2:a cykeln.

Det är välkänt att olika immunsuppressiva mekanismer inklusive en ackumulering och aktivering av myeloidhärledda suppressorceller (MDSC) och regulatoriska T-celler (Tregs) existerar i tumörmikromiljön hos cancerpatienter. MDSC är en av huvudkomponenterna i tumörmikromiljön, som visar deras potential, såsom tumörprogression genom att främja tumörcellöverlevnad, angiogenes, invasion av frisk vävnad av tumörceller och metastaser. Nyligen genomförda studier visar att MDSC som en heterogen grupp av myeloida progenitorer med immunsuppressiv funktion skulle kunna användas som en av de lovande biomarkörkandidaterna för cancerimmunterapier. Ipilimumab kan påverka immuncellerna i perifert blod från melanompatienter. Denna studie visade att responder på ipilimumab visade tidig ökning av antalet eosinofiler, medan icke-svarare visade att förhöjda monocytiska MDSC ökade serumnivåer av S100A8/A9 och HMGB1 som attraherar och aktiverar MDSC. Detta resultat tyder på att mätning av MDSC kan vara en prediktiv immunrelaterad biomarkör för behandling med ipilimumab. Å andra sidan vet vi inte hur PD-1-blockad påverkar immunsuppressiva celler som MDSC eller Tregs och gör skillnad mellan responder och non-responder.

Nyligen genomförde vi ett pilotförsök för att jämföra T-lymfocyter och MDSC-populationen i perifert blod mellan responder och non-responder på nivolumab. Intressant nog visade våra preliminära data att efter den första cykeln av terapin CD11b+CD33+MDSC/CD45+ eller CD14- ratio har minskat signifikant i responder jämfört med non-responder. Gränsvärdet för perifert MDSC-förhållande kan vara en tillförlitlig biomarkör för exakt förutsägelse av nivolumabbehandling hos NSCLC-patienter. För att validera vårt fynd måste vi utöka denna studie på NSCLC-patienter som kommer att behandlas med nivolumab.