Исследование по выявлению прогностического иммунного биомаркера в периферической крови для терапии ниволумабом у пациентов с НМРЛ

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является ведущей причиной смертности от рака во всем мире. Блокада иммунных контрольных точек стала перспективным методом лечения НМРЛ. Совсем недавно ингибитор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) был одобрен FDA в качестве лечения ≥ второй линии, что является серьезным сдвигом парадигмы в лечении НМРЛ.

Впоследствии были завершены два рандомизированных исследования фазы III, в которых сравнивалась общая выживаемость (ОВ) ниволумаба с доцетакселом в качестве терапии второй линии. CheckMate-017 включал пациентов с плоскоклеточным раком легкого, а CheckMate-057 - пациентов с неплоскоклеточным раком легкого. В обоих исследованиях ниволумаб показал улучшение общей выживаемости у всех желающих независимо от экспрессии PD-L1. В результате ретроспективного анализа положительность PD-L1 была не прогностическим фактором эффективности при гистологии плоскоклеточных клеток, а прогностическим фактором для неплоскоклеточной гистологии. Наконец, ниволумаб был одобрен для всех пациентов с НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1 после неудачи химиотерапии на основе платины.

Хотя экспрессия PD-L1 в опухоли в настоящее время является лучшим прогностическим биомаркером блокады PD-1, точность прогнозирования недостаточно высока, чтобы подтвердить эффективность препарата. Фактически, PD-L1-отрицательные пациенты все еще могут реагировать на блокады PD-1, а некоторые PD-L1-положительные пациенты не реагируют на эту терапию. Интересно, что ответившие среди PD-L1-отрицательных пациентов показали сравнимую продолжительность ответа с пациентами с PD-L1-положительным в исследовании Checkmate 057.

Таким образом, нам необходимо выбрать пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от терапии анти-PD-1, и определить лучший биомаркер для прогнозирования ответа на блокады PD-1 у пациентов с НМРЛ до оценки опухоли с помощью сканирования изображений. Чтобы максимизировать пользу ниволумаба у пациентов с НМРЛ, ниволумаб следует применять ко всем желающим, но нам необходимо заранее принять решение о продолжении или прекращении лечения в зависимости от прогностического биомаркера после 1-го или 2-го цикла.

Хорошо известно, что в опухолевом микроокружении онкологических больных существуют различные иммуносупрессивные механизмы, включая накопление и активацию супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) и регуляторных Т-клеток (Treg). MDSC являются одним из основных компонентов микроокружения опухоли, демонстрируя свои потенциальные возможности, такие как прогрессирование опухоли, способствуя выживанию опухолевых клеток, ангиогенезу, инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани и метастазированию. Недавние исследования показывают, что MDSC как гетерогенная группа миелоидных предшественников с иммуносупрессивной функцией может быть использована в качестве одного из многообещающих биомаркеров-кандидатов для иммунотерапии рака. Ипилимумаб может влиять на иммунные клетки в периферической крови больных меланомой. Это исследование показало, что у ответивших на ипилимумаб было выявлено раннее увеличение числа эозинофилов, в то время как у не ответивших на лечение повышенный уровень моноцитарных MDSC увеличивал сывороточные уровни S100A8/A9 и HMGB1, которые привлекают и активируют MDSC. Этот результат предполагает, что измерение MDSCs может быть прогностическим иммунологическим биомаркером лечения ипилимумабом. С другой стороны, мы не знаем, как блокада PD-1 влияет на иммуносупрессивные клетки, такие как MDSC или Treg, и делает разницу между реагирующими и не реагирующими.

Недавно мы провели пилотное исследование для сравнения популяции Т-лимфоцитов и MDSC в периферической крови у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение ниволумабом. Интересно, что наши предварительные данные показали, что после 1-го цикла терапии соотношение CD11b+CD33+MDSC/CD45+ или CD14- значительно снизилось у респондеров по сравнению с нереспондерами. Пороговое значение соотношения периферических MDSC может быть надежным биомаркером для точного прогнозирования терапии ниволумабом у пациентов с НМРЛ. Чтобы подтвердить наши выводы, нам необходимо расширить это исследование у пациентов с НМРЛ, которые будут лечиться ниволумабом.