En undersøgelse til identifikation af prædiktiv immunbiomarkør i perifert blod til Nivolumab-terapi hos NSCLC-patienter

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den førende årsag til kræftrelateret dødelighed på verdensplan. Blokering af immunkontrolpunkter er dukket op som en lovende behandlingsmodalitet ved NSCLC. For nylig blev programmeret celledød 1 (PD-1) hæmmer godkendt af FDA som ≥ anden linje behandling, hvilket er et stort paradigmeskift i NSCLC-behandling.

Efterfølgende blev to randomiserede fase III-forsøg, der sammenlignede den samlede overlevelse (OS) for nivolumab med den for docetaxel som andenlinjebehandling, afsluttet. CheckMate-017 inkluderede patienter med planocellulær lungekræft, og CheckMate-057 omfattede ikke-pladecelle-lungekræftpatienter. I begge undersøgelser viste nivolumab forbedring af OS hos alle-kommere uanset PD-L1-ekspression. Som et resultat af retrospektiv analyse var PD-L1-positivitet ikke prædiktiv faktor for effektiviteten i planocellulær histologi, men prædiktiv faktor for ikke-pladecelle histologi. Endelig blev nivolumab godkendt til NSCLC-patienter i alle tilfælde uanset PD-L1-ekspression efter manglende platinbaseret kemoterapi.

Selvom tumor-PD-L1-ekspression i øjeblikket er den bedste forudsigende biomarkør for PD-1-blokader, er forudsigelsesnøjagtigheden ikke høj nok til at størkne lægemidlets effektivitet. Faktisk kan PD-L1-negative patienter stadig reagere på PD-1-blokader, og nogle af PD-L1-positive patienter reagerer ikke på denne behandling. Interessant nok viste respondenterne blandt PD-L1 negative patienter sammenlignelig varighed af respons hos dem med PD-L1 positiv i Checkmate 057 forsøget.

Derfor er vi nødt til at udvælge patienter, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af anti-PD-1-terapi og identificere den bedre biomarkør til at forudsige responsen på PD-1-blokader hos NSCLC-patienter tidligere end tumorvurdering ved billedscanning. For at maksimere fordelene ved nivolumab hos NSCLC-patienter bør nivolumab gælde for alle, men vi skal tidligt beslutte os for at gå eller stoppe afhængigt af prædiktiv biomarkør efter 1. eller 2. cyklus.

Det er velkendt, at forskellige immunsuppressive mekanismer, herunder en akkumulering og aktivering af myeloid-afledte suppressorceller (MDSC) og regulatoriske T-celler (Tregs) eksisterer i tumormikromiljøet hos cancerpatienter. MDSC er en af ​​hovedkomponenterne i tumormikromiljøet og demonstrerer deres potentialer, såsom tumorprogression ved at fremme tumorcelleoverlevelse, angiogenese, invasion af sundt væv af tumorceller og metastaser. Nylige undersøgelser viser, at MDSC som en heterogen gruppe af myeloide progenitorer med immunsuppressiv funktion kunne bruges som en af ​​de lovende biomarkørkandidater til cancerimmunterapier. Ipilimumab kan påvirke immuncellerne i perifert blod fra melanompatienter. Denne undersøgelse viste, at responder på ipilimumab viste tidlig stigning i eosinofiltal, hvorimod non-responders viste, at forhøjede monocytiske MDSC øgede serumniveauer af S100A8/A9 og HMGB1, der tiltrækker og aktiverer MDSC'er. Dette resultat tyder på, at måling af MDSC'er kunne være en prædiktiv immunrelateret biomarkør til ipilimumab-behandling. På den anden side ved vi ikke, hvordan PD-1 blokade påvirker de immunundertrykkende celler såsom MDSC eller Tregs og gør forskellen mellem responder og non-responder.

For nylig gennemførte vi et pilotforsøg for at sammenligne T-lymfocytter og MDSC-populationen i perifert blod mellem responder og non-responder på nivolumab. Interessant nok viste vores foreløbige data, at efter 1. cyklus af terapien er CD11b+CD33+MDSC/CD45+ eller CD14- ratio signifikant faldet i responder sammenlignet med non-responder. Afskæringsværdien for perifert MDSC-forhold kunne være en pålidelig biomarkør for nøjagtig forudsigelse af nivolumab-behandling hos NSCLC-patienter. For at validere vores fund er vi nødt til at udvide denne undersøgelse i NSCLC-patienter, som vil blive behandlet med nivolumab.