Een studie voor identificatie van voorspellende immuunbiomarker in perifeer bloed voor nivolumab-therapie bij NSCLC-patiënten

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte. Immuun checkpoint-blokkade is naar voren gekomen als een veelbelovende behandelingsmodaliteit bij NSCLC. Meer recentelijk werd Programmed Cell Death 1 (PD-1)-remmer door de FDA goedgekeurd als ≥ tweedelijnsbehandeling, wat een belangrijke paradigmaverschuiving betekent in de behandeling van NSCLC.

Vervolgens werden twee gerandomiseerde fase III-onderzoeken afgerond, waarin de totale overleving (OS) van nivolumab werd vergeleken met die van docetaxel als tweedelijnsbehandeling. CheckMate-017 omvatte plaveiselcel-longkankerpatiënten en CheckMate-057 deed niet-plaveiselcel-longkankerpatiënten. In beide onderzoeken liet nivolumab een verbetering van OS zien bij alle nieuwkomers, ongeacht de PD-L1-expressie. Als resultaat van retrospectieve analyse was PD-L1-positiviteit geen voorspellende factor voor de werkzaamheid in plaveiselcelhistologie, maar voorspellende factor voor niet-plaveiselcelhistologie. Ten slotte werd nivolumab goedgekeurd door de all-comer NSCLC-patiënten, ongeacht de PD-L1-expressie na het falen van op platina gebaseerde chemotherapie.

Hoewel tumor-PD-L1-expressie momenteel de beste voorspellende biomarker is voor PD-1-blokkades, is de voorspellingsnauwkeurigheid niet hoog genoeg om de werkzaamheid van het geneesmiddel te verstevigen. Eigenlijk kunnen PD-L1-negatieve patiënten nog steeds reageren op PD-1-blokkades en sommige PD-L1-positieve patiënten reageren niet op deze therapie. Interessant is dat de responders onder PD-L1-negatieve patiënten een vergelijkbare responsduur vertoonden bij degenen met PD-L1-positief in de Checkmate 057-studie.

Daarom moeten we patiënten selecteren die het meest waarschijnlijk zullen profiteren van anti-PD-1-therapie en de betere biomarker identificeren om de respons op PD-1-blokkades bij NSCLC-patiënten eerder te voorspellen dan tumorbeoordeling door middel van beeldvormende scan. Om het voordeel van nivolumab bij NSCLC-patiënten te maximaliseren, zou nivolumab moeten gelden voor iedereen die nieuw is, maar we moeten vroeg beslissen om te gaan of te stoppen, afhankelijk van de voorspellende biomarker na de 1e of 2e cyclus.

Het is algemeen bekend dat er verschillende immuunonderdrukkende mechanismen bestaan, waaronder een accumulatie en activering van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC) en regulerende T-cellen (Tregs) in de tumormicro-omgeving van kankerpatiënten. MDSC zijn een van de belangrijkste componenten van de micro-omgeving van de tumor en demonstreren hun potentieel, zoals tumorprogressie door de overleving van tumorcellen, angiogenese, invasie van gezond weefsel door tumorcellen en metastasen te bevorderen. Recente studies tonen aan dat MDSC als een heterogene groep van myeloïde voorlopercellen met immunosuppressieve functie kan worden gebruikt als een van de veelbelovende kandidaat-biomarkers voor immuuntherapieën tegen kanker. Ipilimumab kan de immuuncellen in perifeer bloed van melanoompatiënten aantasten. Deze studie toonde aan dat een responder op ipilimumab een vroege toename van het aantal eosinofielen vertoonde, terwijl non-responders aangaven dat verhoogde monocytische MDSC de serumspiegels van S100A8/A9 en HMGB1 verhoogde die MDSC's aantrekken en activeren. Dit resultaat suggereert dat het meten van MDSC's een voorspellende immuungerelateerde biomarker zou kunnen zijn voor behandeling met ipilimumab. Aan de andere kant weten we niet hoe PD-1-blokkade de immuunonderdrukkende cellen zoals MDSC of Tregs beïnvloedt en het verschil maakt tussen responder en non-responder.

Onlangs hebben we een proefonderzoek uitgevoerd om de T-lymfocyten- en MDSC-populatie in perifeer bloed te vergelijken tussen responder en non-responder op nivolumab. Interessant is dat onze voorlopige gegevens aantoonden dat na de 1e cyclus van de therapie de CD11b+CD33+MDSC/CD45+ of CD14- ratio significant is gedaald in responder in vergelijking met non-responder. De afkapwaarde van de perifere MDSC-ratio zou een betrouwbare biomarker kunnen zijn voor nauwkeurige voorspelling van nivolumab-therapie bij NSCLC-patiënten. Om onze bevinding te valideren, moeten we deze studie uitbreiden bij NSCLC-patiënten die zullen worden behandeld met nivolumab.