NSCLC患者におけるニボルマブ療法のための末梢血中の予測免疫バイオマーカーの同定に関する研究

非小細胞肺がん (NSCLC) は、世界中のがん関連死亡の主な原因です。 免疫チェックポイント阻害は、NSCLC における有望な治療法として浮上しています。 最近では、プログラム細胞死 1 (PD-1) 阻害剤が二次治療以上として FDA によって承認されました。これは、NSCLC 治療における大きなパラダイムシフトです。

その後、ニボルマブの全生存期間（OS）と二次療法としてのドセタキセルの全生存期間（OS）を比較する2件のランダム化第III相試験が完了した。 CheckMate-017 には扁平上皮肺がん患者が含まれ、CheckMate-057 には非扁平上皮肺がん患者が含まれていました。 どちらの試験でも、ニボルマブはPD-L1発現に関係なくオールカマーでOSの改善を示した。 遡及的解析の結果、PD-L1陽性は扁平上皮組織学における有効性の予測因子ではなく、非扁平上皮組織学に対する予測因子であった。 最後に、ニボルマブは、プラチナベースの化学療法が失敗した後のPD-L1発現に関係なく、オールカマーNSCLC患者に対して承認された。

現在、腫瘍の PD-L1 発現は PD-1 阻害の最良の予測バイオマーカーですが、その予測精度は薬の有効性を確証できるほど高くありません。 実際、PD-L1 陰性患者でも PD-1 遮断薬に反応する可能性はありますが、PD-L1 陽性患者の一部はこれらの治療に反応しません。 興味深いことに、Checkmate 057試験では、PD-L1陰性患者の奏効者はPD-L1陽性患者と同等の奏効期間を示しました。

したがって、抗PD-1療法の恩恵を受ける可能性が最も高い患者を選択し、画像スキャンによる腫瘍評価よりも早く、NSCLC患者におけるPD-1阻害に対する反応を予測するためのより優れたバイオマーカーを特定する必要がある。 NSCLC患者におけるニボルマブの利益を最大化するには、ニボルマブをオールカマーに適用する必要がありますが、1サイクル目または2サイクル後の予測バイオマーカーに応じて、投与を中止するかどうかを早期に決定する必要があります。

がん患者の腫瘍微小環境には、骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）や制御性T細胞（Treg）の蓄積と活性化を含むさまざまな免疫抑制機構が存在することがよく知られています。 MDSC は腫瘍微小環境の主要な構成要素の 1 つであり、腫瘍細胞の生存、血管新生、腫瘍細胞による健康な組織への浸潤、転移の促進による腫瘍の進行などの可能性を示しています。 最近の研究では、免疫抑制機能を持つ骨髄前駆細胞の異種グループとしての MDSC が、がん免疫療法の有望なバイオマーカー候補の 1 つとして使用できる可能性があることが示されています。 イピリムマブは、黒色腫患者の末梢血中の免疫細胞に影響を与える可能性があります。 この研究では、イピリムマブに対する応答者は好酸球数の早期増加を示したが、非応答者は単球性MDSCの上昇によりMDSCを誘引して活性化するS100A8/A9およびHMGB1の血清レベルが上昇することを示した。 この結果は、MDSC の測定がイピリムマブ治療に対する予測免疫関連バイオマーカーとなり得ることを示唆しています。 一方、PD-1 阻害が MDSC や Treg などの免疫抑制細胞にどのような影響を及ぼし、応答者と非応答者に違いをもたらすのかはわかっていません。

最近、我々はニボルマブに対する反応者と非反応者の間で末梢血中のTリンパ球とMDSC集団を比較するパイロット試験を実施した。 興味深いことに、我々の予備データは、治療の第 1 サイクル後、応答者では非応答者と比較して CD11b+CD33+MDSC/CD45+ または CD14- 比が大幅に減少していることを実証しました。 末梢 MDSC 比のカットオフ値は、NSCLC 患者におけるニボルマブ療法を正確に予測するための信頼できるバイオマーカーとなる可能性があります。 私たちの発見を検証するには、ニボルマブで治療されるNSCLC患者を対象にこの研究を拡大する必要があります。