Une étude pour l'identification d'un biomarqueur immunitaire prédictif dans le sang périphérique pour le traitement au nivolumab chez les patients atteints de NSCLC

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est la principale cause de mortalité liée au cancer dans le monde. Le blocage des points de contrôle immunitaire est devenu une modalité de traitement prometteuse dans le NSCLC. Plus récemment, l'inhibiteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) a été approuvé par la FDA comme traitement ≥ de deuxième intention, ce qui représente un changement de paradigme majeur dans le traitement du NSCLC.

Par la suite, deux essais randomisés de phase III, comparant la survie globale (SG) du nivolumab à celle du docétaxel en traitement de deuxième ligne, ont été achevés. CheckMate-017 incluait des patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses et CheckMate-057, des patients atteints d'un cancer du poumon à cellules non squameuses. Dans les deux essais, le nivolumab a montré une amélioration de la SG chez tous les arrivants, quelle que soit l'expression de PD-L1. À la suite d'une analyse rétrospective, la positivité de PD-L1 n'était pas un facteur prédictif de l'efficacité dans l'histologie épidermoïde, mais un facteur prédictif pour l'histologie non épidermoïde. Enfin, le nivolumab a été approuvé pour tous les patients atteints de NSCLC, quelle que soit l'expression de PD-L1 après échec de la chimiothérapie à base de platine.

Bien que l'expression tumorale de PD-L1 soit actuellement le meilleur biomarqueur prédictif des blocages de PD-1, la précision de la prédiction n'est pas suffisamment élevée pour consolider l'efficacité du médicament. En fait, les patients PD-L1 négatifs peuvent toujours répondre aux blocages PD-1 et certains des patients PD-L1 positifs ne répondent pas à ces thérapies. Fait intéressant, les répondeurs parmi les patients PD-L1 négatifs ont montré une durée de réponse comparable chez ceux avec PD-L1 positif dans l'essai Checkmate 057.

Par conséquent, nous devons sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement anti-PD-1 et identifier le meilleur biomarqueur pour prédire la réponse aux blocages de PD-1 chez les patients atteints de NSCLC avant l'évaluation de la tumeur par imagerie. Pour maximiser le bénéfice du nivolumab chez les patients atteints de NSCLC, le nivolumab devrait s'appliquer à tous les arrivants, mais nous devons décider tôt d'y aller ou d'arrêter en fonction du biomarqueur prédictif après le 1er ou le 2e cycle.

Il est bien connu que divers mécanismes immunosuppresseurs, y compris une accumulation et une activation des cellules myéloïdes suppressives dérivées (MDSC) et des cellules T régulatrices (Tregs) existent dans le microenvironnement tumoral des patients cancéreux. Les MDSC sont l'un des composants majeurs du microenvironnement tumoral, démontrant leurs potentiels, tels que la progression tumorale en favorisant la survie des cellules tumorales, l'angiogenèse, l'invasion des tissus sains par les cellules tumorales et les métastases. Des études récentes montrent que les MDSC en tant que groupe hétérogène de progéniteurs myéloïdes à fonction immunosuppressive pourraient être utilisés comme l'un des candidats biomarqueurs prometteurs pour les immunothérapies contre le cancer. L'ipilimumab pourrait affecter les cellules immunitaires du sang périphérique des patients atteints de mélanome. Cette étude a démontré que les répondeurs à l'ipilimumab montraient une augmentation précoce du nombre d'éosinophiles, tandis que les non-répondeurs présentaient que des MDSC monocytaires élevées augmentaient les taux sériques de S100A8/A9 et de HMGB1 qui attirent et activent les MDSC. Ce résultat suggère que la mesure des MDSC pourrait être un biomarqueur prédictif lié au système immunitaire pour le traitement par l'ipilimumab. D'autre part, nous ne savons pas comment le blocage de PD-1 affecte les cellules immunosuppressives telles que MDSC ou Tregs et fait la différence entre répondeur et non-répondeur.

Récemment, nous avons mené un essai pilote pour comparer la population de lymphocytes T et de MDSC dans le sang périphérique entre répondeurs et non-répondeurs au nivolumab. Fait intéressant, nos données préliminaires ont démontré qu'après le 1er cycle de traitement, le rapport CD11b+CD33+MDSC/CD45+ ou CD14- a significativement diminué chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs. La valeur seuil du rapport MDSC périphérique pourrait être un biomarqueur fiable pour une prédiction précise du traitement par nivolumab chez les patients atteints de NSCLC. Pour valider nos résultats, nous devons étendre cette étude aux patients atteints de NSCLC qui seront traités par nivolumab.