Un estudio para la identificación de biomarcadores inmunológicos predictivos en sangre periférica para la terapia con nivolumab en pacientes con NSCLC

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. El bloqueo del punto de control inmunitario se ha convertido en una modalidad de tratamiento prometedora en el NSCLC. Más recientemente, el inhibidor de la muerte celular programada 1 (PD-1) fue aprobado por la FDA como ≥ tratamiento de segunda línea, lo que representa un cambio de paradigma importante en el tratamiento del NSCLC.

Posteriormente, se completaron dos ensayos aleatorizados de fase III, que compararon la supervivencia global (SG) de nivolumab con la de docetaxel como tratamiento de segunda línea. CheckMate-017 incluyó a pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas y CheckMate-057 a pacientes con cáncer de pulmón de células no escamosas. En ambos ensayos, nivolumab mostró una mejora de la SG en todos los participantes, independientemente de la expresión de PD-L1. Como resultado del análisis retrospectivo, la positividad de PD-L1 no fue un factor predictivo de la eficacia en la histología de células escamosas, pero sí un factor predictivo para la histología no escamosa. Finalmente, se aprobó nivolumab para todos los pacientes con NSCLC independientemente de la expresión de PD-L1 después del fracaso de la quimioterapia basada en platino.

Aunque la expresión tumoral de PD-L1 es actualmente el mejor biomarcador predictivo para los bloqueos de PD-1, la precisión de la predicción no es lo suficientemente alta como para solidificar la eficacia del fármaco. En realidad, los pacientes con PD-L1 negativo aún pueden responder a los bloqueos de PD-1 y algunos de los pacientes con PD-L1 positivo no responden a esta terapia. Curiosamente, los respondedores entre los pacientes con PD-L1 negativo mostraron una duración de respuesta comparable en aquellos con PD-L1 positivo en el ensayo Checkmate 057.

Por lo tanto, debemos seleccionar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia anti-PD-1 e identificar el mejor biomarcador para predecir la respuesta a los bloqueos de PD-1 en pacientes con NSCLC antes de la evaluación del tumor mediante exploración por imágenes. Para maximizar el beneficio de nivolumab en pacientes con NSCLC, nivolumab debe aplicarse a todos los interesados, pero debemos decidir pronto si continuar o suspender según el biomarcador predictivo después del primer o segundo ciclo.

Es bien sabido que existen varios mecanismos inmunosupresores que incluyen una acumulación y activación de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células T reguladoras (Tregs) en el microambiente tumoral de pacientes con cáncer. Las MDSC son uno de los principales componentes del microambiente tumoral y demuestran su potencial, como la progresión tumoral al promover la supervivencia de las células tumorales, la angiogénesis, la invasión de tejido sano por células tumorales y la metástasis. Estudios recientes muestran que MDSC como un grupo heterogéneo de progenitores mieloides con función inmunosupresora podría usarse como uno de los biomarcadores candidatos prometedores para inmunoterapias contra el cáncer. Ipilimumab podría afectar a las células inmunitarias de la sangre periférica de pacientes con melanoma. Este estudio demostró que los respondedores a ipilimumab mostraron un aumento temprano de los recuentos de eosinófilos, mientras que los que no respondieron presentaron MDSC monocíticas elevadas que aumentaron los niveles séricos de S100A8/A9 y HMGB1 que atraen y activan las MDSC. Este resultado sugiere que la medición de MDSC podría ser un biomarcador predictivo relacionado con el sistema inmunitario para el tratamiento con ipilimumab. Por otro lado, no sabemos cómo el bloqueo de PD-1 afecta a las células inmunosupresoras como MDSC o Tregs y diferencia entre respondedores y no respondedores.

Recientemente, llevamos a cabo una prueba piloto para comparar los linfocitos T y la población de MDSC en sangre periférica entre respondedores y no respondedores a nivolumab. Curiosamente, nuestros datos preliminares demostraron que después del primer ciclo de la terapia, la relación CD11b+CD33+MDSC/CD45+ o CD14- ha disminuido significativamente en los respondedores en comparación con los no respondedores. El valor de corte de la proporción de MDSC periférica podría ser un biomarcador confiable para la predicción precisa de la terapia con nivolumab en pacientes con NSCLC. Para validar nuestro hallazgo, necesitamos expandir este estudio en pacientes con NSCLC que serán tratados con nivolumab.