Studie pro identifikaci prediktivního imunitního biomarkeru v periferní krvi pro léčbu nivolumabem u pacientů s NSCLC

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je celosvětově hlavní příčinou úmrtnosti související s rakovinou. Blokáda imunitního kontrolního bodu se ukázala jako slibná léčebná modalita u NSCLC. Nedávno byl FDA schválen inhibitor Programmed Cell Death 1 (PD-1) jako léčba ≥ druhé linie, což představuje hlavní posun paradigmatu v léčbě NSCLC.

Následně byly dokončeny dvě randomizované studie fáze III, porovnávající celkové přežití (OS) nivolumabu s docetaxelem jako druhou linií léčby. CheckMate-017 zahrnoval pacienty s spinocelulárním karcinomem plic a CheckMate-057 pacienty s non-skvamózním karcinomem plic. V obou studiích vykázal nivolumab zlepšení OS u všech pacientů bez ohledu na expresi PD-L1. Na základě retrospektivní analýzy nebyla pozitivita PD-L1 prediktivním faktorem pro účinnost v histologii dlaždicových buněk, ale prediktivním faktorem pro neskvamózní histologii. Nakonec byl nivolumab schválen u všech pacientů s NSCLC bez ohledu na expresi PD-L1 po selhání chemoterapie na bázi platiny.

Ačkoli exprese PD-L1 v nádoru je v současnosti nejlepším prediktivním biomarkerem pro blokády PD-1, přesnost predikce není dostatečně vysoká, aby upevnila účinnost léku. Ve skutečnosti mohou PD-L1 negativní pacienti stále reagovat na blokády PD-1 a někteří z PD-L1 pozitivních pacientů na tuto terapii nereagují. Je zajímavé, že respondéři mezi PD-L1 negativními pacienty vykazovali ve studii Checkmate 057 srovnatelnou dobu trvání odpovědi u pacientů s PD-L1 pozitivním.

Proto musíme vybrat pacienty, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z anti-PD-1 terapie, a identifikovat lepší biomarker pro predikci odpovědi na blokády PD-1 u pacientů s NSCLC dříve než hodnocení nádoru pomocí zobrazovacího skenu. Abychom maximalizovali přínos nivolumabu u pacientů s NSCLC, měl by se nivolumab aplikovat na všechny pacienty, ale musíme se včas rozhodnout, zda pokračovat nebo přestat v závislosti na prediktivním biomarkeru po 1. nebo 2. cyklu.

Je dobře známo, že v nádorovém mikroprostředí pacientů s rakovinou existují různé imunosupresivní mechanismy včetně akumulace a aktivace myeloidních supresorových buněk (MDSC) a regulačních T buněk (Tregs). MDSC jsou jednou z hlavních složek nádorového mikroprostředí, které demonstrují jejich potenciál, jako je progrese nádoru podporou přežití nádorových buněk, angiogeneze, invaze nádorových buněk do zdravé tkáně a metastázy. Nedávné studie ukazují, že MDSC jako heterogenní skupina myeloidních progenitorů s imunosupresivní funkcí by mohla být použita jako jeden ze slibných kandidátů na biomarkery pro imunoterapii rakoviny. Ipilimumab by mohl ovlivnit imunitní buňky v periferní krvi pacientů s melanomem. Tato studie prokázala, že pacienti odpovídající na ipilimumab vykazovali časné zvýšení počtu eozinofilů, zatímco pacienti, kteří nereagovali, uvedli, že zvýšené monocytární MDSC zvýšily sérové ​​hladiny S100A8/A9 a HMGB1, které přitahují a aktivují MDSC. Tento výsledek naznačuje, že měření MDSC by mohlo být prediktivním imunitním biomarkerem léčby ipilimumabem. Na druhou stranu nevíme, jak blokáda PD-1 ovlivňuje imunosupresivní buňky, jako jsou MDSC nebo Tregs, a jak rozlišuje mezi respondéry a non-respondéry.

Nedávno jsme provedli pilotní studii s cílem porovnat populaci T lymfocytů a MDSC v periferní krvi mezi respondéry a non-respondéry na nivolumab. Je zajímavé, že naše předběžná data prokázala, že po 1. cyklu terapie se poměr CD11b+CD33+MDSC/CD45+ nebo CD14- významně snížil u respondérů ve srovnání s nereagujícími. Hraniční hodnota poměru periferního MDSC by mohla být spolehlivým biomarkerem pro přesnou predikci léčby nivolumabem u pacientů s NSCLC. Abychom potvrdili naše zjištění, musíme tuto studii rozšířit o pacienty s NSCLC, kteří budou léčeni nivolumabem.