Uno studio per l'identificazione del biomarcatore immunitario predittivo nel sangue periferico per la terapia con nivolumab nei pazienti con NSCLC

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la principale causa di mortalità correlata al cancro in tutto il mondo. Il blocco del checkpoint immunitario è emerso come una promettente modalità di trattamento nel NSCLC. Più recentemente, l'inibitore della morte cellulare programmata 1 (PD-1) è stato approvato dalla FDA come trattamento ≥ di seconda linea, che rappresenta un importante cambiamento di paradigma nel trattamento del NSCLC.

Successivamente sono stati completati due studi randomizzati di fase III, che hanno confrontato la sopravvivenza globale (OS) di nivolumab con quella di docetaxel come terapia di seconda linea. CheckMate-017 includeva pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose e CheckMate-057 pazienti con carcinoma polmonare a cellule non squamose. In entrambi gli studi, nivolumab ha mostrato un miglioramento dell'OS in tutti i partecipanti, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Come risultato dell'analisi retrospettiva, la positività PD-L1 non era un fattore predittivo per l'efficacia nell'istologia a cellule squamose, ma un fattore predittivo per l'istologia non squamosa. Infine, nivolumab è stato approvato per tutti i pazienti con NSCLC indipendentemente dall'espressione di PD-L1 dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino.

Sebbene l'espressione del tumore PD-L1 sia attualmente il miglior biomarcatore predittivo per i blocchi PD-1, l'accuratezza della previsione non è sufficientemente elevata per consolidare l'efficacia del farmaco. In realtà, i pazienti negativi per PD-L1 possono ancora rispondere ai blocchi del PD-1 e alcuni dei pazienti positivi per PD-L1 non rispondono a queste terapie. È interessante notare che i responder tra i pazienti PD-L1 negativi hanno mostrato una durata di risposta paragonabile a quelli con PD-L1 positivo nello studio Checkmate 057.

Pertanto, dobbiamo selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia anti-PD-1 e identificare il biomarcatore migliore per prevedere la risposta ai blocchi del PD-1 nei pazienti con NSCLC prima della valutazione del tumore mediante scansione di immagini. Per massimizzare il beneficio di nivolumab nei pazienti con NSCLC, nivolumab dovrebbe essere applicato a tutti i pazienti, ma dobbiamo decidere presto se andare o interromperlo a seconda del biomarcatore predittivo dopo il 1° o il 2° ciclo.

È noto che nel microambiente tumorale dei pazienti oncologici esistono vari meccanismi immunosoppressivi, tra cui l'accumulo e l'attivazione di cellule soppressorie derivate da mieloidi (MDSC) e cellule T regolatorie (Tregs). Le MDSC sono uno dei componenti principali del microambiente tumorale, dimostrando le loro potenzialità, come la progressione del tumore promuovendo la sopravvivenza delle cellule tumorali, l'angiogenesi, l'invasione del tessuto sano da parte delle cellule tumorali e le metastasi. Studi recenti mostrano che le MDSC come gruppo eterogeneo di progenitori mieloidi con funzione immunosoppressiva potrebbero essere utilizzate come uno dei promettenti biomarcatori candidati per le immunoterapie contro il cancro. Ipilimumab potrebbe influenzare le cellule immunitarie nel sangue periferico dei pazienti affetti da melanoma. Questo studio ha dimostrato che i responder a ipilimumab hanno mostrato un aumento precoce della conta degli eosinofili, mentre i non-responder hanno presentato MDSC monocitiche elevate che hanno aumentato i livelli sierici di S100A8/A9 e HMGB1 che attraggono e attivano le MDSC. Questo risultato suggerisce che la misurazione delle MDSC potrebbe essere un biomarcatore immunologico predittivo per il trattamento con ipilimumab. D'altra parte, non sappiamo in che modo il blocco del PD-1 influisca sulle cellule immunosoppressive come MDSC o Treg e faccia la differenza tra responder e non-responder.

Recentemente, abbiamo condotto uno studio pilota per confrontare i linfociti T e la popolazione MDSC nel sangue periferico tra responder e non responder a nivolumab. È interessante notare che i nostri dati preliminari hanno dimostrato che dopo il 1° ciclo di terapia il rapporto CD11b+CD33+MDSC/CD45+ o CD14- è significativamente diminuito nei responder rispetto ai non-responder. Il valore di cut-off del rapporto MDSC periferico potrebbe essere un biomarcatore affidabile per una previsione accurata della terapia con nivolumab nei pazienti con NSCLC. Per convalidare la nostra scoperta, dobbiamo espandere questo studio nei pazienti con NSCLC che saranno trattati con nivolumab.