Tutkimus ennustavan immuunibiomarkkerin tunnistamiseksi ääreisverestä nivolumabihoitoa varten NSCLC-potilailla

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on johtava syöpäkuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti. Immuunitarkistuspisteen salpaus on noussut lupaavaksi hoitomuodoksi NSCLC:ssä. Äskettäin FDA hyväksyi ohjelmoidun solukuoleman 1 (PD-1) -estäjän ≥ toisen linjan hoidoksi, mikä on suuri paradigman muutos NSCLC-hoidossa.

Myöhemmin saatiin päätökseen kaksi satunnaistettua vaiheen III tutkimusta, joissa verrattiin nivolumabin kokonaiseloonjäämistä (OS) toisen linjan hoidon dosetakselin kokonaiseloonjäämiseen. CheckMate-017 sisälsi okasolukeuhkosyöpäpotilaita ja CheckMate-057 ei-levykeuhkosyöpäpotilaita. Molemmissa tutkimuksissa nivolumabi osoitti kaikkien tulokkaiden käyttöjärjestelmän paranemista PD-L1:n ilmentymisestä riippumatta. Retrospektiivisen analyysin tuloksena PD-L1-positiivisuus ei ollut ennustetekijä teholle levyepiteelisolujen histologiassa, vaan ennustetekijä ei-squamous histologiassa. Lopuksi nivolumabi hyväksyttiin kaikille tuleville NSCLC-potilaille riippumatta PD-L1-ilmentymisestä sen jälkeen, kun platinapohjainen kemoterapia epäonnistui.

Vaikka kasvaimen PD-L1-ilmentyminen on tällä hetkellä paras ennustava biomarkkeri PD-1-salpauksille, ennustetarkkuus ei ole tarpeeksi korkea vahvistamaan lääkkeen tehoa. Itse asiassa PD-L1-negatiiviset potilaat voivat silti reagoida PD-1-salpauksiin, ja jotkut PD-L1-positiivisista potilaista eivät reagoi näihin hoitoihin. Mielenkiintoista on, että PD-L1-negatiivisten potilaiden joukossa vasteen kesto oli vertailukelpoinen niillä, joilla oli PD-L1-positiivinen Checkmate 057 -tutkimuksessa.

Siksi meidän on valittava potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät anti-PD-1-hoidosta, ja tunnistettava parempi biomarkkeri, jotta voimme ennustaa vasteen PD-1-salpauksille NSCLC-potilailla aikaisemmin kuin kasvaimen arviointi kuvantamisskannauksella. Nivolumabin hyödyn maksimoimiseksi NSCLC-potilailla nivolumabia tulisi soveltaa kaikille potilaille, mutta meidän on päätettävä ajoissa, lähdetäänkö vai lopetetaanko ennustevasta biomarkkerista riippuen 1. tai 2. syklin jälkeen.

On hyvin tunnettua, että syöpäpotilaiden kasvainmikroympäristössä on erilaisia ​​immuunisuppressiivisia mekanismeja, mukaan lukien myeloidiperäisten suppressorisolujen (MDSC) ja säätelevien T-solujen (Tregs) kerääntyminen ja aktivaatio. MDSC:t ovat yksi kasvaimen mikroympäristön tärkeimmistä komponenteista, jotka osoittavat niiden potentiaalin, kuten kasvaimen etenemisen edistämällä kasvainsolujen eloonjäämistä, angiogeneesiä, kasvainsolujen tunkeutumista terveeseen kudokseen ja etäpesäkkeitä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että MDSC:tä heterogeenisena ryhmänä myeloidisia esisoluja, joilla on immuunivastetta heikentävä toiminta, voitaisiin käyttää yhtenä lupaavista biomarkkeriehdokkaista syövän immunoterapioissa. Ipilimumabi saattaa vaikuttaa melanoomapotilaiden perifeerisen veren immuunisoluihin. Tämä tutkimus osoitti, että ipilimumabille reagoineiden eosinofiilien määrä lisääntyi varhain, kun taas potilailla, jotka eivät reagoineet, kohonnut monosyyttinen MDSC nosti seerumin S100A8/A9- ja HMGB1-tasoja, jotka houkuttelevat ja aktivoivat MDSC:itä. Tämä tulos viittaa siihen, että MDSC:iden mittaus voisi olla ennustava immuunijärjestelmään liittyvä biomarkkeri ipilimumabihoidolle. Toisaalta emme tiedä, kuinka PD-1-salpaus vaikuttaa immuunivastetta heikentäviin soluihin, kuten MDSC:hen tai Tregiin, ja tekee eron reagoivan ja reagoimattoman välillä.

Suoritimme äskettäin pilottikokeen vertaillaksemme T-lymfosyyttejä ja MDSC-populaatiota perifeerisessä veressä nivolumabiin reagoivien ja ei-reagoimattomien välillä. Mielenkiintoista on, että alustavat tietomme osoittivat, että 1. hoitojakson jälkeen CD11b+CD33+MDSC/CD45+ tai CD14-suhde on laskenut merkittävästi vastaajilla verrattuna ei-vastettaviin. Perifeerisen MDSC-suhteen raja-arvo voisi olla luotettava biomarkkeri nivolumabihoidon tarkkaan ennustamiseen NSCLC-potilailla. Löytömme vahvistamiseksi meidän on laajennettava tätä tutkimusta NSCLC-potilailla, joita hoidetaan nivolumabilla.