En studie for identifisering av prediktiv immunbiomarkør i perifert blod for Nivolumab-terapi hos NSCLC-pasienter

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den ledende årsaken til kreftrelatert dødelighet over hele verden. Blokade av immunsjekkpunkt har dukket opp som en lovende behandlingsmodalitet ved NSCLC. Mer nylig ble programmert celledød 1 (PD-1) hemmer godkjent av FDA som ≥ andrelinjebehandling, som er et stort paradigmeskifte i NSCLC-behandling.

Deretter ble to randomiserte fase III-studier, som sammenlignet den totale overlevelsen (OS) for nivolumab med den for docetaksel som andrelinjebehandling, fullført. CheckMate-017 inkluderte plateepitel-lungekreftpasienter og CheckMate-057 inkluderte ikke-plateepitel-lungekreftpasienter. I begge studiene viste nivolumab forbedring av OS hos alle som kom uavhengig av PD-L1-ekspresjon. Som et resultat av retrospektiv analyse var PD-L1-positivitet ikke prediktiv faktor for effekten i plateepitelhistologi, men prediktiv faktor for ikke-plateepitelhistologi. Til slutt ble nivolumab godkjent for NSCLC-pasienter med alle kjønn uavhengig av PD-L1-ekspresjon etter svikt i platinabasert kjemoterapi.

Selv om tumor-PD-L1-ekspresjon for tiden er den beste prediktive biomarkøren for PD-1-blokkader, er ikke prediksjonsnøyaktigheten høy nok til å stivne medikamentets effektivitet. Faktisk kan PD-L1-negative pasienter fortsatt reagere på PD-1-blokkeringer, og noen av PD-L1-positive pasienter reagerer ikke på denne behandlingen. Interessant nok viste respondentene blant PD-L1-negative pasienter sammenlignbar varighet av respons hos de med PD-L1-positiv i Checkmate 057-studien.

Derfor må vi velge pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av anti-PD-1-terapi og identifisere den bedre biomarkøren for å forutsi responsen på PD-1-blokkeringer hos NSCLC-pasienter tidligere enn tumorvurdering ved bildeskanning. For å maksimere nytten av nivolumab hos NSCLC-pasienter, bør nivolumab gjelde for alle som kommer, men vi må tidlig bestemme oss for å gå eller stoppe avhengig av prediktiv biomarkør etter 1. eller 2. syklus.

Det er velkjent at ulike immunundertrykkende mekanismer inkludert en akkumulering og aktivering av myeloid-avledede suppressorceller (MDSC) og regulatoriske T-celler (Tregs) eksisterer i tumormikromiljøet hos kreftpasienter. MDSC er en av hovedkomponentene i tumormikromiljøet, og demonstrerer deres potensialer, slik som tumorprogresjon ved å fremme tumorcelleoverlevelse, angiogenese, invasjon av sunt vev av tumorceller og metastaser. Nyere studier viser at MDSC som en heterogen gruppe av myeloide stamceller med immunundertrykkende funksjon kan brukes som en av de lovende biomarkørkandidatene for kreftimmunterapier. Ipilimumab kan påvirke immuncellene i perifert blod fra melanompasienter. Denne studien viste at responder på ipilimumab viste tidlig økning av eosinofiltall, mens ikke-responderere viste at forhøyede monocytiske MDSC økte serumnivåer av S100A8/A9 og HMGB1 som tiltrekker og aktiverer MDSCs. Dette resultatet antyder at måling av MDSC kan være en prediktiv immunrelatert biomarkør for ipilimumab-behandling. På den annen side vet vi ikke hvordan PD-1-blokkering påvirker de immunundertrykkende cellene som MDSC eller Tregs og utgjør forskjellen mellom responder og ikke-responder.

Nylig gjennomførte vi pilotforsøk for å sammenligne T-lymfocytter og MDSC-populasjonen i perifert blod mellom responder og ikke-responder på nivolumab. Interessant nok viste våre foreløpige data at etter 1. syklus av terapien CD11b+CD33+MDSC/CD45+ eller CD14- ratio har redusert signifikant i responder sammenlignet med non-responder. Grenseverdien for perifert MDSC-forhold kan være en pålitelig biomarkør for nøyaktig prediksjon av nivolumab-behandling hos NSCLC-pasienter. For å validere funnene våre, må vi utvide denne studien på NSCLC-pasienter som vil bli behandlet med nivolumab.