Um estudo para identificação de biomarcador imunológico preditivo em sangue periférico para terapia com nivolumabe em pacientes com NSCLC

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo. O bloqueio do checkpoint imunológico surgiu como uma modalidade de tratamento promissora no NSCLC. Mais recentemente, o inibidor de morte celular programada 1 (PD-1) foi aprovado pelo FDA como tratamento ≥ de segunda linha, que é uma grande mudança de paradigma no tratamento de NSCLC.

Posteriormente, dois estudos randomizados de fase III, comparando a sobrevida global (OS) de nivolumab com a de docetaxel como terapia de segunda linha, foram concluídos. O CheckMate-017 incluiu pacientes com câncer de pulmão de células escamosas e o CheckMate-057 incluiu pacientes com câncer de pulmão de células não escamosas. Em ambos os ensaios, o nivolumab mostrou melhora da OS em todos os participantes, independentemente da expressão de PD-L1. Como resultado da análise retrospectiva, a positividade de PD-L1 não foi fator preditivo para a eficácia na histologia de células escamosas, mas fator preditivo para histologia não escamosa. Por fim, o nivolumab foi aprovado para todos os pacientes com NSCLC, independentemente da expressão de PD-L1 após falha na quimioterapia à base de platina.

Embora a expressão de PD-L1 tumoral seja atualmente o melhor biomarcador preditivo para bloqueios de PD-1, a precisão da predição não é alta o suficiente para solidificar a eficácia do medicamento. Na verdade, os pacientes PD-L1 negativos ainda podem responder aos bloqueios de PD-1 e alguns dos pacientes PD-L1 positivos não respondem a essa terapia. Curiosamente, os respondedores entre os pacientes negativos para PD-L1 mostraram duração comparável da resposta naqueles com PD-L1 positivo no teste Checkmate 057.

Portanto, precisamos selecionar pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da terapia anti-PD-1 e identificar o melhor biomarcador para prever a resposta aos bloqueios de PD-1 em pacientes com NSCLC antes da avaliação do tumor por exame de imagem. Para maximizar o benefício do nivolumab em pacientes com NSCLC, o nivolumab deve ser aplicado a todos os recém-chegados, mas precisamos decidir antecipadamente se vamos ou paramos dependendo do biomarcador preditivo após o 1º ou 2º ciclo.

É bem conhecido que vários mecanismos imunossupressores, incluindo um acúmulo e ativação de células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) e células T reguladoras (Tregs), existem no microambiente tumoral de pacientes com câncer. As MDSC são um dos principais componentes do microambiente tumoral, demonstrando seus potenciais, como progressão tumoral por promover a sobrevivência de células tumorais, angiogênese, invasão de tecido saudável por células tumorais e metástases. Estudos recentes mostram que MDSC como um grupo heterogêneo de progenitores mieloides com função imunossupressora pode ser usado como um dos candidatos promissores a biomarcadores para imunoterapias contra o câncer. O ipilimumabe pode afetar as células imunes no sangue periférico de pacientes com melanoma. Este estudo demonstrou que os respondedores ao ipilimumabe apresentaram aumento precoce da contagem de eosinófilos, enquanto os não respondedores apresentaram que MDSC monocítica elevada aumentou os níveis séricos de S100A8/A9 e HMGB1 que atraem e ativam MDSCs. Este resultado sugere que a medição de MDSCs pode ser um biomarcador preditivo relacionado ao sistema imunológico para o tratamento com ipilimumabe. Por outro lado, não sabemos como o bloqueio de PD-1 afeta as células imunossupressoras, como MDSC ou Tregs, e faz diferença entre respondedores e não respondedores.

Recentemente, conduzimos um ensaio piloto para comparar a população de linfócitos T e MDSC no sangue periférico entre respondedores e não respondedores ao nivolumab. Curiosamente, nossos dados preliminares demonstraram que, após o primeiro ciclo da terapia, a razão CD11b+CD33+MDSC/CD45+ ou CD14- diminuiu significativamente em respondedores em comparação com não respondedores. O valor de corte da proporção periférica de MDSC pode ser um biomarcador confiável para a previsão precisa da terapia com nivolumabe em pacientes com NSCLC. Para validar nosso achado, precisamos expandir este estudo em pacientes com NSCLC que serão tratados com nivolumab.