비소세포폐암 환자의 니볼루맙 치료를 위한 말초혈액 예측 면역 바이오마커 규명에 관한 연구

비소세포폐암(NSCLC)은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 면역 체크포인트 차단은 NSCLC에서 유망한 치료 방식으로 부상했습니다. 보다 최근에는 PD-1(Programmed Cell Death 1) 억제제가 NSCLC 치료의 주요 패러다임 전환인 ≥ 2차 치료제로 FDA의 승인을 받았습니다.

이어서 2차 요법으로서 니볼루맙의 전체 생존(OS)과 도세탁셀의 전체 생존(OS)을 비교하는 2개의 무작위 3상 시험이 완료되었다. CheckMate-017에는 편평 세포 폐암 환자가 포함되었고 CheckMate-057에는 비편평 세포 폐암 환자가 포함되었습니다. 두 시험 모두에서 니볼루맙은 PD-L1 발현과 관계없이 모든 환자에서 전체 생존(OS)의 개선을 보여주었습니다. 후향적 분석 결과, PD-L1 양성은 편평 세포 조직학에서 효능을 예측하는 인자가 아니라 비편평 세포 조직학을 예측하는 인자였다. 마지막으로, nivolumab은 백금 기반 화학 요법에 실패한 후 PD-L1 발현에 관계없이 모든 비소세포폐암 환자에게 승인되었습니다.

종양 PD-L1 발현이 현재 PD-1 차단에 대한 최고의 예측 바이오마커이지만 예측 정확도는 약물 효능을 확고히 할 만큼 높지 않습니다. 실제로 PD-L1 음성 환자는 여전히 PD-1 차단제에 반응할 수 있으며 일부 PD-L1 양성 환자는 이러한 요법에 반응하지 않습니다. 흥미롭게도 PD-L1 음성 환자 중 반응자는 Checkmate 057 시험에서 PD-L1 양성 환자와 비슷한 반응 지속 시간을 보였다.

따라서 영상 스캔을 통한 종양 평가 이전에 NSCLC 환자의 PD-1 차단에 대한 반응을 예측하기 위해 항 PD-1 요법의 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자를 선택하고 더 나은 바이오마커를 식별해야 합니다. 비소세포폐암 환자에서 니볼루맙의 효과를 극대화하려면 니볼루맙을 모든 환자에게 적용해야 하지만 1주기 또는 2주기 이후 예측 바이오마커에 따라 조기에 결정해야 한다.

암환자의 종양미세환경에는 골수유래억제세포(MDSC)와 조절T세포(Tregs)의 축적과 활성화를 포함한 다양한 면역억제기전이 존재한다는 사실은 잘 알려져 있다. MDSC는 종양 미세 환경의 주요 구성 요소 중 하나이며 종양 세포 생존, 혈관 신생, 종양 세포에 의한 건강한 조직 침범 및 전이를 촉진하여 종양 진행과 같은 잠재력을 입증합니다. 최근 연구에 따르면 면역 억제 기능을 가진 골수 전구 세포의 이질적인 그룹인 MDSC가 암 면역 요법의 유망한 바이오마커 후보 중 하나로 사용될 수 있습니다. Ipilimumab은 흑색종 환자의 말초 혈액에서 면역 세포에 영향을 줄 수 있습니다. 이 연구는 이필리무맙에 대한 반응자가 호산구 수의 초기 증가를 보인 반면, 비반응자는 상승된 단핵구 MDSC가 MDSC를 유인하고 활성화하는 S100A8/A9 및 HMGB1의 혈청 수준을 증가시켰다고 제시했습니다. 이 결과는 MDSC의 측정이 ipilimumab 치료에 대한 예측 면역 관련 바이오마커가 될 수 있음을 시사합니다. 반면에 우리는 PD-1 차단이 MDSC 또는 Treg와 같은 면역 억제 세포에 어떤 영향을 미치고 반응자와 비반응자를 구별하는지 알지 못합니다.

최근에, 우리는 니볼루맙에 대한 반응자와 비반응자 사이의 말초 혈액에서 T 림프구 및 MDSC 집단을 비교하기 위한 파일럿 시험을 수행했습니다. 흥미롭게도, 우리의 예비 데이터는 치료의 1주기 후 CD11b+CD33+MDSC/CD45+ 또는 CD14- 비율이 비반응자에 비해 반응자에서 유의하게 감소했음을 보여주었습니다. 말초 MDSC 비율의 컷오프 값은 NSCLC 환자에서 니볼루맙 요법의 정확한 예측을 위한 신뢰할 수 있는 바이오마커가 될 수 있습니다. 우리의 연구 결과를 검증하기 위해 니볼루맙으로 치료할 NSCLC 환자에서 이 연구를 확장해야 합니다.