Ixazomib, ONC201 és dexametazon kiújult/refrakter myeloma multiplexben

Bevételi kritériumok:

• Aláírt, írásos beleegyezés: Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amelyek nem részei a szokásos orvosi ellátásnak.

• Célközönség

  1. Tünetekkel járó MM, amely 2 korábbi kezeléssel, beleértve a proteaszóma inhibitort (pl. bortezomib, karfilzomib ixazomib), immunmoduláló gyógyszer (azaz talidomid, lenalidomid, pomalidomid) és daratumumab vagy más CD38-at célzó monoklonális antitest. Proteaszóma inhibitorral refrakter betegek alkalmasak. Az alanyok nem lehetnek jelöltek olyan kezelési rendekre, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban.
  2. 18 éves vagy idősebb férfi vagy női betegek
  3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2.
  4. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a következő 3 mérés közül legalább egy meghatároz:

  én. Szérum M-protein > 0,5 g/dl ii. Vizelet M-protein > 200 mg/24 óra iii. Szérummentes könnyű lánc vizsgálat: a szabad könnyű lánc szintje >10 mg/dl (> 100 mg/L), feltéve, hogy a szérum szabad könnyű lánc aránya abnormális

Kizárási kritériumok:

• Orvostörténet és egyidejű betegségek

  1. Perifériás neuropátia > 2. fokozat vagy > 1. fokozat fájdalommal a klinikai vizsgálat során a szűrési időszak alatt.
  2. A vizsgáló által megállapított súlyos szívbetegség, beleértve:

  én. Ismert vagy feltételezett szívamiloidózis ii. Pangásos szívelégtelenség a NYHA osztályozás III. vagy IV. osztálya iii. Nem kontrollált angina, magas vérnyomás vagy aritmia iv. Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban v. Bármilyen kontrollálatlan vagy súlyos szív- és érrendszeri betegség vi. QTc > 470 milliszekundum (msec) egy 12 elvezetéses EKG-n, amelyet a szűrési időszak alatt mértek. Ha a gépi leolvasás meghaladja ezt az értéket, az EKG-t szakképzett olvasónak kell felülvizsgálnia, és egy következő EKG-n meg kell erősítenie.

  c. Ismert aktív hepatitis B (meghatározása szerint a legutóbbi szérum PCR vagy hepatitis B felületi antigén pozitív) vagy aktív hepatitis C (megjegyzendő, a hepatitis C tartós virológiai válaszban negatív RNS PCR-ként definiálva legalább 12 héttel bármely terápia után megengedett).

  d. Bármilyen egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint túlzott kockázatot jelent az alany számára, például bármilyen kontrollálatlan betegség, mint például tüdőbetegség, fertőzés, görcsroham, ellenőrizetlen hiperglikémia.

  e. Bármilyen megváltozott mentális állapot vagy bármilyen pszichiátriai állapot, amely megzavarná a tájékozott beleegyezés megértését vagy korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.

  f. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve a következőket: i. Megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák ii. Méhnyak karcinóma in situ iii. Megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből az alany jelenleg teljes remisszióban van.

iv. Vagy bármilyen más rák, amelytől az alany ≥ 3 éve betegségmentes g. Hasmenés > 1. fokozat, az NCI CTCAE osztályozása alapján, hasmenés elleni szerek hiányában.

h. Ismert GI-betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer orális felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a nyelési nehézséget.

én. Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem járulnak hozzá 2 hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásához, egyidejűleg a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig. Terhes vagy szoptató nőstények. k. Waldenstrom makroglobulinémia, POEMS (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális gammopathia és bőrelváltozások) szindróma, plazmasejtes leukémia, mieloproliferatív szindróma vagy primer amiloidózis diagnosztizálása (kivéve azokat a betegeket, akiknél az amiloidózist MM szövődményeként dokumentálták) eseti alapon értékelik a vizsgálatban való részvételt).

l. Szisztémás antibiotikus kezelést igénylő fertőzés vagy más súlyos fertőzés a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 14 napon belül.

m. Parkinson-kór 4) Fizikai és laboratóriumi vizsgálati eredmények

a. Korrigált szérum kalciumszint ≥ 14 mg/dl a beiratkozást követő 2 héten belül (a megfelelő intézkedés, ilyen rövid szteroid-, biszfoszfonát-, hidratálás- és kalcitonin-kúra ellenére).

b. Abszolút neutrofilszám < 1000 sejt/mm3. A beiratkozást követő 1 héten belül növekedési faktorok nem megengedettek.

c. Vérlemezkék < 75 000 sejt/mm3 (75 x 109/L). A minősítő laboratóriumi értéknek a beiratkozás előtti legutolsó méréskor kell megjelennie, és nem lehet több, mint 14 nappal a beiratkozás előtt. A vizsgált gyógyszer beadása előtt 72 órán belül transzfúzió nem megengedett.

d. Hemoglobin < 8 g/dl. A minősítő laboratóriumi értéknek a beiratkozás előtti legutolsó méréskor kell megjelennie, és nem lehet több, mint 14 nappal a beiratkozás előtt. A minősítő laboratóriumi érték előtt 72 órán belül transzfúzió nem megengedett e. Szérum bilirubin ≥ 1,5 x ULN, Gilbert-szindrómás betegek és a teljes bilirubin < 3-szorosa a normálérték felső határának megengedett) f. AST vagy ALT ≥ 3 x ULN. g. CrCl < 30 ml/perc/1,73 m2. A kreatinin-clearance becslése a CKD-EPI képlet alapján történik. (A számológép a https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator címen érhető el.)

• Előzetes terápia vagy műtét

  1. Nagy műtét vagy sugárterápia a vizsgált gyógyszer beadása előtt 14 napon belül.
  2. Kifoplasztika vagy vertebroplasztika a beiratkozást követő 1 héten belül.
  3. Kemoterápia, biológiai, immunterápia vagy vizsgálati szer (terápiás vagy diagnosztikai) beadása a felvételt megelőző 3 héten belül (nem myelosuppresszív terápia esetén 14 nap). Az alanyoknak 6 hetesnek kell lenniük a nitrozourea, nitrogén mustárok vagy monoklonális antitest utolsó adagjától, 12 héttel az autológ SCT-től és 16 héttel az allogén SCT-től.
  4. A kortikoszteroidok a 160 mg kumulatív dexametazon dózist meghaladóan alkalmaznak a szűrés során.
  5. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció esetén közepes vagy súlyos krónikus graft versus host betegség (GVHD).
  6. Plazmaferézises kezelés a beiratkozás előtt 4 héten belül.
  7. NSAID-ok, intravénás kontraszt, aminoglikozidok vagy egyéb potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerek a beiratkozást követő 2 héten belül.
  8. Nem szabványos dialízis membrán jelenlegi használata.
  9. A CYP450 rendszer erős inhibitoraival vagy induktoraival végzett szisztémás kezelés nem alkalmazható a vizsgálatok során, ideértve, de nem kizárólagosan a fluvoxamint, enoxacint, ciprofloxacint, klaritromicint, telitromicint, itrakonazolt, vorikonazolt, ketokonazolt, nefazodont, pozakonazolt, rifabutin, karbamazint, rifabutint, karbamazint. , fenobarbitál, buproprion, fluoxetin, paroxetin, tiklopidin vagy orbáncfű a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül. Az ixazomib jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat mutat erős CYP3A induktorokkal. Az ONC201-nél nem találtak gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást a CYP450 szűréssel, de ezeknek a vizsgálatoknak az elemzése nem teljes, így a vizsgálat során a CYP450 rendszer inhibitorainak vagy induktorainak alkalmazása kizárt.
  10. A korábbi kemoterápia klinikailag szignifikáns hatásaiból való teljes gyógyulás elmulasztása (azaz 1. fokozatú vagy kisebb toxicitás, kivéve az alopecia), függetlenül az utolsó kezelés óta eltelt időtől.
• Allergia és gyógyszermellékhatás Bortezomib, ixazomib, dexametazon, ONC201 iránti ismert túlérzékenység