Ixazomibe, ONC201 e Dexametasona em Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado por escrito: O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão

• População alvo

  1. MM sintomático tendo progredido em 2 terapias anteriores, incluindo inibidor de proteassoma (i.e. bortezomibe, carfilzomibe ixazomibe), medicamento imunomodulador (isto é, talidomida, lenalidomida, pomalidomida) e daratumumabe ou outro anticorpo monoclonal direcionado a CD38. Os pacientes refratários aos inibidores de proteassoma são elegíveis. Os indivíduos não devem ser candidatos a regimes de tratamento conhecidos por fornecer benefícios clínicos para serem elegíveis para este estudo.
  2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais
  3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Os pacientes devem ter doença mensurável definida por pelo menos 1 das 3 medidas a seguir:

  eu. Proteína M sérica > 0,5 g/dL ii. Proteína M na urina > 200 mg/24 horas iii. Ensaio de cadeia leve livre no soro: nível de cadeia leve livre envolvido > 10 mg/dL (> 100 mg/L), desde que a proporção de cadeia leve livre no soro seja anormal

Critério de exclusão:

• Histórico médico e doenças concomitantes

  1. Neuropatia periférica > Grau 2 ou > Grau 1 com dor no exame clínico durante o período de Triagem.
  2. Doença cardíaca significativa conforme determinado pelo investigador, incluindo:

  eu. Amiloidose cardíaca conhecida ou suspeita ii. Insuficiência cardíaca congestiva de Classe III ou IV da classificação NYHA iii. Angina não controlada, hipertensão ou arritmia iv. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses v. Qualquer doença cardiovascular grave ou não controlada vi. QTc > 470 milissegundos (ms) em um ECG de 12 derivações obtido durante o período de triagem. Se a leitura da máquina estiver acima desse valor, o ECG deve ser revisado por um leitor qualificado e confirmado em um ECG subsequente.

  c. Hepatite B ativa conhecida (definida como PCR de soro mais recente ou antígeno de superfície de hepatite B positivo) ou hepatite C ativa (observe, hepatite C em resposta virológica sustentada definida como PCR de RNA negativo pelo menos 12 semanas após qualquer terapia é permitida).

  d. Quaisquer condições médicas que, na opinião do investigador, imporiam risco excessivo ao sujeito, por exemplo, qualquer doença não controlada, como doença pulmonar, infecção, distúrbio convulsivo, hiperglicemia não controlada.

  e. Qualquer estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que interfira na compreensão do consentimento informado ou limite o cumprimento dos requisitos do estudo.

  f. Malignidade anterior ou concomitante, exceto para o seguinte: i. Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado ii. Carcinoma cervical in situ iii. Câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o sujeito está atualmente em remissão completa.

4. Ou qualquer outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por ≥ 3 anos g. Diarreia > Grau 1, com base na classificação NCI CTCAE, na ausência de antidiarreicos.

h. Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância do medicamento do estudo, incluindo dificuldade para engolir.

eu. Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não concordam em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo j. Mulheres grávidas ou amamentando. k. Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e alterações cutâneas), leucemia de células plasmáticas, síndrome mieloproliferativa ou amiloidose primária (com exceção de pacientes cuja amiloidose foi documentada como uma complicação do MM, que serão avaliados caso a caso para participação no estudo).

eu. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.

m. Doença de Parkinson 4) Achados de Exames Físicos e Laboratoriais

a. Cálcio sérico corrigido ≥ 14 mg/dl dentro de 2 semanas após a inscrição (apesar da medida apropriada, como um curso curto de esteroides, bisfosfonatos, hidratação e calcitonina).

b. Contagem absoluta de neutrófilos < 1000 células/mm3. Nenhum fator de crescimento permitido dentro de 1 semana após a inscrição.

c. Plaquetas < 75.000 células/mm3 (75 x 109/L). O valor laboratorial qualificado deve ocorrer na medição mais recente antes da inscrição e não deve ser superior a 14 dias antes da inscrição. Nenhuma transfusão é permitida dentro de 72 horas antes da administração do medicamento do estudo.

d. Hemoglobina < 8 g/dL. O valor laboratorial qualificado deve ocorrer na medição mais recente antes da inscrição e não deve ser superior a 14 dias antes da inscrição. Nenhuma transfusão é permitida dentro de 72 horas antes da qualificação do valor laboratorial e. Bilirrubina sérica ≥ 1,5 x LSN, pacientes com síndrome de Gilbert e bilirrubina total < 3 vezes o LSN são permitidos) f. AST ou ALT ≥ 3 x LSN. g. CrCl < 30 ml/min/1,73m2. A depuração da creatinina é estimada pela fórmula CKD-EPI. (Calculadora disponível em https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Terapia ou cirurgia prévia

  1. Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
  2. Cifoplastia ou vertebroplastia dentro de 1 semana após a inscrição.
  3. Administração de quimioterapia, biológico, imunoterapia ou agente experimental (terapêutico ou diagnóstico) dentro de 3 semanas antes da inscrição (14 dias para terapia não mielossupressora). Os indivíduos devem estar a 6 semanas da última dose de nitrosourea, mostardas de nitrogênio ou anticorpo monoclonal, 12 semanas de SCT autólogo e 16 semanas de SCT alogênico.
  4. Uso de corticosteróides excedendo uma dose cumulativa de 160 mg de dexametasona durante a triagem.
  5. Se houver transplante alogênico de células-tronco anterior, história de doença crônica do enxerto versus hospedeiro (DECH) moderada a grave.
  6. Tratamento com plasmaférese dentro de 4 semanas antes da inscrição.
  7. AINEs, contraste IV, aminoglicosídeos ou outros medicamentos potencialmente nefrotóxicos dentro de 2 semanas após a inscrição.
  8. Uso atual de uma membrana de diálise não padrão.
  9. O tratamento sistêmico com fortes inibidores ou indutores do sistema CYP450 não deve ser usado no estudo, incluindo, entre outros, fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina, claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína , fenobarbital, buproprion, fluoxetina, paroxetina, ticlopidina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Ixazomibe tem interações medicamentosas significativas com fortes indutores de CYP3A. Nenhuma interação medicamentosa com a triagem CYP450 foi encontrada com ONC201, mas a análise desses estudos não está completa, portanto, durante o estudo, o uso de inibidores ou indutores do sistema CYP450 foi excluído.
  10. Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade de Grau 1 ou menos, com exceção da alopecia) de efeitos clinicamente significativos da quimioterapia anterior, independentemente do intervalo desde o último tratamento.
• Alergias e reações adversas a medicamentos Hipersensibilidade conhecida a bortezomib, ixazomib, dexametasona, ONC201