Iksazomib, ONC201 i deksametazon w nawrotowym/opornym na leczenie szpiczaku mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda na piśmie: Dobrowolna pisemna zgoda musi zostać wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej

• Populacja docelowa

  1. Objawowy MM z progresją po 2 wcześniejszych terapiach obejmujących inhibitor proteasomu (tj. bortezomib, karfilzomib iksazomib), lek immunomodulujący (tj. talidomid, lenalidomid, pomalidomid) i daratumumab lub inne przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na CD38. Kwalifikują się pacjenci z opornością na inhibitory proteasomów. Uczestnicy nie mogą być kandydatami do schematów leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, aby kwalifikować się do tego badania.
  2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi
  3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej 1 z następujących 3 pomiarów:

  I. Białko M w surowicy > 0,5 g/dl ii. Białko M w moczu > 200 mg/24 godziny iii. Test wolnych łańcuchów lekkich w surowicy: poziom wolnych łańcuchów lekkich >10 mg/dl (>100 mg/l) pod warunkiem, że stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy jest nieprawidłowy

Kryteria wyłączenia:

• Historia medyczna i choroby współistniejące

  1. Neuropatia obwodowa > stopnia 2 lub > stopnia 1 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego.
  2. Poważna choroba serca określona przez badacza, w tym:

  I. Rozpoznana lub podejrzewana amyloidoza serca ii. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji NYHA iii. Niekontrolowana dławica piersiowa, nadciśnienie lub arytmia iv. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy v. Jakakolwiek niekontrolowana lub ciężka choroba układu krążenia vi. QTc > 470 milisekund (ms) w 12-odprowadzeniowym EKG uzyskanym w okresie badania przesiewowego. Jeśli odczyt maszyny jest powyżej tej wartości, EKG powinno zostać sprawdzone przez wykwalifikowanego lektora i potwierdzone kolejnym badaniem EKG.

  C. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako ostatni wynik testu PCR w surowicy lub dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B) lub aktywne zapalenie wątroby typu C (uwaga: wirusowe zapalenie wątroby typu C w przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej zdefiniowanej jako ujemny wynik testu PCR RNA po co najmniej 12 tygodniach od dozwolonej terapii).

  D. Wszelkie stany medyczne, które w opinii badacza stwarzałyby nadmierne ryzyko dla podmiotu, np. jakakolwiek niekontrolowana choroba, taka jak choroba płuc, infekcja, napad padaczkowy, niekontrolowana hiperglikemia.

  mi. Jakikolwiek zmieniony stan psychiczny lub jakikolwiek stan psychiczny, który przeszkadzałby w zrozumieniu świadomej zgody lub ograniczałby zgodność z wymogami badania.

  F. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem następujących: Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry ii. Rak szyjki macicy in situ iii. Odpowiednio leczony rak w stadium I lub II, po którym pacjent jest obecnie w całkowitej remisji.

iv. Lub jakikolwiek inny nowotwór, na który pacjent nie chorował przez ≥ 3 lata g. Biegunka > Stopień 1, w oparciu o klasyfikację NCI CTCAE, przy braku leków przeciwbiegunkowych.

H. Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedura przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanego leku, w tym trudności w połykaniu.

I. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się stosować jednocześnie 2 skutecznych metod antykoncepcji przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku j. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. k. Rozpoznanie makroglobulinemii Waldenstroma, zespołu POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, gammopatia monoklonalna i zmiany skórne), białaczki plazmocytowej, zespołu mieloproliferacyjnego lub pierwotnej amyloidozy (z wyjątkiem pacjentów, u których udokumentowano amyloidozę jako powikłanie szpiczaka mnogiego, którzy będą oceniane indywidualnie dla każdego przypadku udziału w próbie).

l. Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku.

M. Choroba Parkinsona 4) Wyniki badań fizycznych i laboratoryjnych

A. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≥ 14 mg/dl w ciągu 2 tygodni od włączenia (pomimo odpowiedniego środka, takiego jak krótki kurs steroidów, bisfosfonianów, nawodnienia i kalcytoniny).

B. Bezwzględna liczba neutrofilów < 1000 komórek/mm3. Żadne czynniki wzrostu nie są dozwolone w ciągu 1 tygodnia od rejestracji.

C. Płytki krwi < 75 000 komórek/mm3 (75 x 109/l). Kwalifikująca się wartość laboratoryjna musi wystąpić podczas ostatniego pomiaru przed rejestracją i nie może być wcześniejsza niż 14 dni przed rejestracją. Żadne transfuzje nie są dozwolone w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku.

D. Hemoglobina < 8 g/dl. Kwalifikująca się wartość laboratoryjna musi wystąpić podczas ostatniego pomiaru przed rejestracją i nie może być wcześniejsza niż 14 dni przed rejestracją. Żadne transfuzje nie są dozwolone w ciągu 72 godzin przed kwalifikującą wartością laboratoryjną, np. Dozwolone jest stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 1,5 x ULN, u pacjentów z zespołem Gilberta oraz bilirubina całkowita < 3-krotność GGN) f. AspAT lub AlAT ≥ 3 x GGN. G. CrCl < 30 ml/min/1,73m2. Klirens kreatyniny szacuje się za pomocą wzoru CKD-EPI. (Kalkulator dostępny na stronie https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Wcześniejsza terapia lub operacja

  1. Poważny zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku.
  2. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka w ciągu 1 tygodnia od rejestracji.
  3. Podanie chemioterapii, leku biologicznego, immunoterapii lub środka badanego (terapeutycznego lub diagnostycznego) w ciągu 3 tygodni przed włączeniem (14 dni w przypadku terapii niemielosupresyjnej). Pacjenci powinni mieć 6 tygodni od ostatniej dawki nitrozomocznika, iperytu azotowego lub przeciwciała monoklonalnego, 12 tygodni od autologicznego SCT i 16 tygodni od allogenicznego SCT.
  4. Podczas badań przesiewowych kortykosteroidy przekraczają skumulowaną dawkę 160 mg deksametazonu.
  5. W przypadku wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w wywiadzie (GVHD).
  6. Leczenie za pomocą plazmaferezy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
  7. NLPZ, środek kontrastowy dożylny, aminoglikozydy lub inne potencjalnie nefrotoksyczne leki w ciągu 2 tygodni od włączenia.
  8. Obecne zastosowanie niestandardowej membrany dializacyjnej.
  9. Podczas badań nie należy stosować leczenia ogólnoustrojowego silnymi inhibitorami lub induktorami układu CYP450, w tym między innymi fluwoksaminy, enoksacyny, cyprofloksacyny, klarytromycyny, telitromycyny, itrakonazolu, worykonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, pozakonazolu, ryfampicyny, ryfapentyny, ryfabutyny, karbamazepiny, fenytoiny , fenobarbitalu, buproprionu, fluoksetyny, paroksetyny, tiklopidyny lub ziela dziurawca w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Iksazomib wykazuje znaczące interakcje lekowe z silnymi induktorami CYP3A. Nie stwierdzono interakcji lek-lek z ekranem CYP450 z ONC201, ale analiza tych badań nie jest kompletna, dlatego podczas badania wyklucza się stosowanie inhibitorów lub induktorów układu CYP450.
  10. Brak pełnego wyleczenia (tj. toksyczności stopnia 1. lub mniejszego, z wyjątkiem łysienia) po klinicznie istotnych skutkach wcześniejszej chemioterapii, niezależnie od czasu, jaki upłynął od ostatniego leczenia.
• Alergie i działania niepożądane Znana nadwrażliwość na bortezomib, iksazomib, deksametazon, ONC201