Ixazomib, ONC201 og deksametason ved residiverende/refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke: Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling

• Målbefolkning

  1. Symptomatisk MM har utviklet seg på 2 tidligere terapier inkludert proteasomhemmer (dvs. bortezomib, carfilzomib ixazomib), immunmodulerende legemiddel (dvs. thalidomid, lenalidomid, pomalidomid) og daratumumab eller andre CD38-målrettede monoklonale antistoffer. Refraktære pasienter med proteasomhemmere er kvalifisert. Forsøkspersoner må ikke være kandidater for behandlingsregimer som er kjent for å gi klinisk fordel for å være kvalifisert for denne studien.
  2. Mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
  4. Pasienter må ha målbar sykdom definert ved minst 1 av følgende 3 målinger:

  Jeg. Serum M-protein > 0,5 g/dL ii. Urin M-protein > 200 mg/24 timer iii. Serumfri lettkjedeanalyse: involvert fri lettkjedenivå >10 mg/dL (> 100 mg/L) forutsatt at serumfri lettkjedeforhold er unormalt

Ekskluderingskriterier:

• Medisinsk historie og samtidige sykdommer

  1. Perifer nevropati > grad 2 eller > grad 1 med smerter ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden.
  2. Betydelig hjertesykdom som bestemt av etterforskeren, inkludert:

  Jeg. Kjent eller mistenkt hjerteamyloidose ii. Kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV i NYHA-klassifiseringen iii. Ukontrollert angina, hypertensjon eller arytmi iv. Hjerteinfarkt siste 6 måneder v. Enhver ukontrollert eller alvorlig kardiovaskulær sykdom vi. QTc > 470 millisekunder (ms) på et 12-avlednings-EKG oppnådd under screeningsperioden. Hvis en maskinavlesning er over denne verdien, bør EKG-en gjennomgås av en kvalifisert leser og bekreftes på et påfølgende EKG.

  c. Kjent aktiv hepatitt B (definert som siste serum-PCR eller hepatitt B-overflateantigenpositiv) eller aktiv hepatitt C (merk at hepatitt C i vedvarende virologisk respons definert som negativ RNA-PCR minst 12 uker etter at enhver terapi er tillatt).

  d. Enhver medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening ville medføre overdreven risiko for forsøkspersonen, f.eks. enhver ukontrollert sykdom, slik som lungesykdom, infeksjon, anfallsforstyrrelse, ukontrollert hyperglykemi.

  e. Enhver endret mental status eller psykiatrisk tilstand som ville forstyrre forståelsen av det informerte samtykket eller begrense overholdelse av studiekrav.

  f. Tidligere eller samtidig malignitet, bortsett fra følgende: i. Tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel ii. Cervical carcinoma in situ iii. Tilstrekkelig behandlet kreft i stadium I eller II hvor pasienten for tiden er i fullstendig remisjon.

iv. Eller annen kreft som personen har vært sykdomsfri fra i ≥ 3 år g. Diaré > Grad 1, basert på NCI CTCAE-graderingen, i fravær av antidiarémidler.

h. Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av studiemedisin, inkludert svelgevansker.

Jeg. Fertile menn eller kvinner som ikke godtar å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig gjennom 90 dager etter siste dose av studiemedisin j. Kvinner som er gravide eller ammer. k. Diagnose av Waldenstroms makroglobulinemi, POEMS (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer) syndrom, plasmacelleleukemi, myeloproliferativt syndrom eller primær amyloidose (med unntak av pasienter hvis amyloidose har blitt dokumentert som en MM, komplikasjon vil bli evaluert fra sak til sak for prøvedeltakelse).

l. Infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før administrasjon av studiemedisin.

m. Parkinsons sykdom 4) Fysiske og laboratorietestfunn

en. Korrigert serumkalsium ≥ 14 mg/dl innen 2 uker etter registrering (til tross for passende tiltak, en så kort kur med steroider, bisfosfonater, hydrering og kalsitonin).

b. Absolutt nøytrofiltall < 1000 celler/mm3. Ingen vekstfaktorer tillatt innen 1 uke etter påmelding.

c. Blodplater < 75 000 celler/mm3 (75 x 109/L). Kvalifiserende laboratorieverdi må skje ved siste måling før påmelding og må ikke være mer enn 14 dager før påmelding. Ingen transfusjoner er tillatt innen 72 timer før studiemedikamentadministrasjon.

d. Hemoglobin < 8 g/dL. Kvalifiserende laboratorieverdi må skje ved siste måling før påmelding og må ikke være mer enn 14 dager før påmelding. Ingen transfusjoner er tillatt innen 72 timer før kvalifiserende laboratorieverdi e. Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, pasienter med Gilberts syndrom og total bilirubin på < 3 ganger ULN er tillatt) f. AST eller ALT ≥ 3 x ULN. g. CrCl < 30 ml/min/1,73m2. Kreatininclearance estimeres ved hjelp av CKD-EPI-formelen. (Kalkulator tilgjengelig på https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Tidligere terapi eller kirurgi

  1. Større operasjon eller strålebehandling innen 14 dager før administrasjon av studiemedisin.
  2. Kyfoplastikk eller vertebroplastikk innen 1 uke etter påmelding.
  3. Administrering av kjemoterapi, biologisk, immunterapi eller undersøkelsesmiddel (terapeutisk eller diagnostisk) innen 3 uker før påmelding (14 dager for ikke-myelosuppressiv terapi). Pasienter bør være 6 uker fra siste dose nitrosourea, nitrogensennep eller monoklonalt antistoff, 12 uker fra autolog SCT og 16 uker fra allogen SCT.
  4. Kortikosteroider bruker over en kumulativ dose på 160 mg deksametason under screening.
  5. Ved tidligere allogen stamcelletransplantasjon, historie med moderat til alvorlig kronisk graft versus vertssykdom (GVHD).
  6. Behandling med plasmaferese innen 4 uker før påmelding.
  7. NSAIDs, IV-kontrast, aminoglykosider eller andre potensielt nefrotoksiske legemidler innen 2 uker etter registrering.
  8. Nåværende bruk av en ikke-standard dialysemembran.
  9. Systemisk behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP450-systemet skal ikke brukes i studier inkludert, men ikke begrenset til, fluvoksamin, enoksacin, ciprofloksacin, klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, rifafinazol, rifafinazol, rifafin, rifafin, rifafin, rifafin, rifafin, , fenobarbital, buproprion, fluoksetin, paroksetin, tiklopidin eller johannesurt innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Ixazomib har betydelige legemiddelinteraksjoner med sterke CYP3A-induktorer. Ingen legemiddelinteraksjoner med CYP450-skjermen er funnet med ONC201, men analysen av disse studiene er ikke fullstendig, så under studien er bruk av hemmere eller induktorer av CYP450-systemet utelukket.
  10. Manglende full restitusjon (dvs. grad 1 toksisitet eller mindre, med unntak av alopecia) fra klinisk signifikante effekter av tidligere kjemoterapi uavhengig av intervall siden siste behandling.
• Allergier og bivirkninger Kjent overfølsomhet overfor bortezomib, ixazomib, deksametason, ONC201