Иксазомиб, ONC201 и дексаметазон при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие: перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, должно быть дано добровольное письменное согласие.

• Целевая аудитория

  1. Симптоматическая ММ, прогрессировавшая на фоне 2 предшествующих терапий, включая ингибиторы протеасом (т.е. бортезомиб, карфилзомиб иксазомиб), иммуномодулирующее лекарственное средство (например, талидомид, леналидомид, помалидомид) и даратумумаб или другое моноклональное антитело против CD38. Пациенты с рефрактерностью к ингибиторам протеасом подходят. Субъекты не должны быть кандидатами на схемы лечения, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
  2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше
  3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
  4. У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум 1 из следующих 3 измерений:

  я. Сывороточный М-белок > 0,5 г/дл ii. М-белок в моче > 200 мг/24 часа iii. Анализ свободных легких цепей в сыворотке: вовлеченный уровень свободных легких цепей > 10 мг/дл (> 100 мг/л) при условии, что соотношение свободных легких цепей в сыворотке не соответствует норме.

Критерий исключения:

• История болезни и сопутствующие заболевания

  1. Периферическая невропатия > 2 степени или > 1 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга.
  2. Серьезное сердечное заболевание, определенное исследователем, включая:

  я. Известный или подозреваемый амилоидоз сердца ii. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по классификации NYHA iii. Неконтролируемая стенокардия, гипертензия или аритмия iv. Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев v. Любое неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание vi. QTc> 470 миллисекунд (мс) на ЭКГ в 12 отведениях, полученной в период скрининга. Если показания аппарата превышают это значение, ЭКГ должен просмотреть квалифицированный специалист и подтвердить на последующей ЭКГ.

  в. Известный активный гепатит В (определяется как последний положительный результат ПЦР сыворотки или поверхностный антиген гепатита В) или активный гепатит С (примечание: гепатит С с устойчивым вирусологическим ответом определяется как отрицательный результат ПЦР РНК по крайней мере через 12 недель после начала любой терапии).

  д. Любые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут представлять чрезмерный риск для субъекта, например любое неконтролируемое заболевание, такое как заболевание легких, инфекция, судорожный синдром, неконтролируемая гипергликемия.

  е. Любое измененное психическое состояние или любое психическое состояние, которое может помешать пониманию информированного согласия или ограничить соблюдение требований исследования.

  ф. Предшествующее или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением следующего: i. Адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи ii. Рак шейки матки in situ III. Адекватно леченный рак I или II стадии, от которого субъект в настоящее время находится в полной ремиссии.

IV. Или любой другой рак, от которого субъект не болел в течение ≥ 3 лет g. Диарея > 1 степени по шкале NCI CTCAE при отсутствии противодиарейных средств.

час Известное заболевание желудочно-кишечного тракта или процедура желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость исследуемого препарата, включая трудности с глотанием.

я. Мужчины или женщины детородного возраста, которые не согласны применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата j. Женщины, которые беременны или кормят грудью. к. Диагностика макроглобулинемии Вальденстрема, синдрома POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и кожные изменения), лейкемии плазматических клеток, миелопролиферативного синдрома или первичного амилоидоза (за исключением пациентов, у которых амилоидоз документирован как осложнение ММ, у которых будут оцениваться в каждом конкретном случае для участия в испытаниях).

л. Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.

м. Болезнь Паркинсона 4) Результаты физических и лабораторных тестов

а. Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≥ 14 мг/дл в течение 2 недель после включения в исследование (несмотря на соответствующие меры, такие как короткий курс стероидов, бисфосфонатов, гидратация и кальцитонин).

б. Абсолютное количество нейтрофилов < 1000 клеток/мм3. Факторы роста не допускаются в течение 1 недели после зачисления.

в. Тромбоциты < 75 000 клеток/мм3 (75 x 109/л). Квалификационное лабораторное значение должно быть получено при самом последнем измерении перед зачислением и не более чем за 14 дней до зачисления. За 72 часа до введения исследуемого препарата не допускается переливание крови.

д. Гемоглобин < 8 г/дл. Квалификационное лабораторное значение должно быть получено при самом последнем измерении перед зачислением и не более чем за 14 дней до зачисления. Запрещается переливание крови в течение 72 часов до получения квалификационного лабораторного результата. e. Билирубин сыворотки ≥ 1,5 x ULN, допускаются пациенты с синдромом Жильбера и общим билирубином < 3 x ULN) f. АСТ или АЛТ ≥ 3 х ВГН. г. CrCl < 30 мл/мин/1,73 м2. Клиренс креатинина оценивают по формуле CKD-EPI. (Калькулятор доступен по адресу https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Предшествующая терапия или операция

  1. Обширное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.
  2. Кифопластика или вертебропластика в течение 1 недели после зачисления.
  3. Введение химиотерапии, биологической терапии, иммунотерапии или исследуемого агента (терапевтического или диагностического) в течение 3 недель до регистрации (14 дней для немиелосупрессивной терапии). Субъектам должно быть 6 недель после последней дозы нитрозомочевины, азотистых ипритов или моноклональных антител, 12 недель после аутологичной ТСК и 16 недель после аллогенной ТСК.
  4. При скрининге используют кортикостероиды, превышающие кумулятивную дозу 160 мг дексаметазона.
  5. Если ранее была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток, в анамнезе умеренная или тяжелая хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
  6. Лечение плазмаферезом в течение 4 недель до включения в исследование.
  7. НПВП, внутривенное контрастирование, аминогликозиды или другие потенциально нефротоксические препараты в течение 2 недель после зачисления.
  8. Текущее использование нестандартной диализной мембраны.
  9. Системное лечение сильными ингибиторами или индукторами системы CYP450 не должно использоваться в исследовании, включая, помимо прочего, флувоксамин, эноксацин, ципрофлоксацин, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин. , фенобарбитал, бупропион, флуоксетин, пароксетин, тиклопидин или зверобой в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Иксазомиб имеет значительные лекарственные взаимодействия с сильными индукторами CYP3A. Лекарственных взаимодействий при скрининге CYP450 с ONC201 обнаружено не было, но анализ этих исследований не является полным, поэтому во время исследования исключается использование ингибиторов или индукторов системы CYP450.
  10. Неполное выздоровление (т. е. токсичность 1 степени или ниже, за исключением алопеции) от клинически значимых эффектов предшествующей химиотерапии, независимо от интервала времени с момента последнего лечения.
• Аллергии и побочные реакции на лекарственные средства. Известная гиперчувствительность к бортезомибу, иксазомибу, дексаметазону, ONC201.