Ixazomib, ONC201 y dexametasona en mieloma múltiple en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado: se debe dar un consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica estándar.

• Población objetivo

  1. MM sintomático que ha progresado con 2 terapias anteriores, incluido el inhibidor del proteasoma (es decir, bortezomib, carfilzomib ixazomib), fármaco inmunomodulador (es decir, talidomida, lenalidomida, pomalidomida) y daratumumab u otro anticuerpo monoclonal dirigido contra CD38. Los pacientes refractarios al inhibidor del proteasoma son elegibles. Los sujetos no deben ser candidatos para regímenes de tratamiento que se sabe que brindan beneficios clínicos para ser elegibles para este estudio.
  2. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años
  3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2.
  4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida por al menos 1 de las siguientes 3 mediciones:

  i. Proteína M sérica > 0,5 g/dL ii. Proteína M en orina > 200 mg/24 horas iii. Ensayo de cadena ligera libre en suero: nivel de cadena ligera libre involucrado >10 mg/dL (> 100 mg/L) siempre que la proporción de cadena ligera libre en suero sea anormal

Criterio de exclusión:

• Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

  1. Neuropatía periférica > Grado 2 o > Grado 1 con dolor en el examen clínico durante el período de Selección.
  2. Enfermedad cardíaca significativa según lo determine el investigador, que incluye:

  i. Amiloidosis cardíaca conocida o sospechada ii. Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase III o IV de la clasificación de la NYHA iii. Angina no controlada, hipertensión o arritmia iv. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses v. Cualquier enfermedad cardiovascular grave o no controlada vi. QTc > 470 milisegundos (mseg) en un ECG de 12 derivaciones obtenido durante el período de Selección. Si la lectura de una máquina está por encima de este valor, el ECG debe ser revisado por un lector calificado y confirmado en un ECG posterior.

  C. Hepatitis B activa conocida (definida como PCR sérica más reciente o antígeno de superficie de hepatitis B positivo) o hepatitis C activa (nota, hepatitis C en respuesta virológica sostenida definida como PCR de ARN negativa al menos 12 semanas después de que se permita cualquier terapia).

  d. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, impondría un riesgo excesivo para el sujeto, por ejemplo, cualquier enfermedad no controlada, como enfermedad pulmonar, infección, trastorno convulsivo, hiperglucemia no controlada.

  mi. Cualquier estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que pudiera interferir con la comprensión del consentimiento informado o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  F. Neoplasia maligna previa o concurrente, excepto por lo siguiente: i. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente ii. Carcinoma cervical in situ iii. Cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el sujeto se encuentra actualmente en remisión completa.

IV. O cualquier otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años g. Diarrea > Grado 1, según la clasificación NCI CTCAE, en ausencia de antidiarreicos.

H. Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia del fármaco del estudio, incluida la dificultad para tragar.

i. Hombres o mujeres en edad fértil que no estén de acuerdo en practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio j. Mujeres que están embarazadas o amamantando. k. Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel), leucemia de células plasmáticas, síndrome mieloproliferativo o amiloidosis primaria (con la excepción de pacientes cuya amiloidosis se ha documentado como una complicación de MM, que serán evaluados caso por caso para la participación en el ensayo).

yo Infección que requiera tratamiento antibiótico sistémico u otra infección grave en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.

metro. Enfermedad de Parkinson 4) Hallazgos de exámenes físicos y de laboratorio

a. Calcio sérico corregido ≥ 14 mg/dl dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción (a pesar de las medidas apropiadas, como un curso corto de esteroides, bisfosfonatos, hidratación y calcitonina).

b. Recuento absoluto de neutrófilos < 1000 células/mm3. No se permiten factores de crecimiento dentro de 1 semana de la inscripción.

C. Plaquetas < 75.000 cel/mm3 (75 x 109/L). El valor de laboratorio calificado debe ocurrir en la medición más reciente antes de la inscripción y no debe ser más de 14 días antes de la inscripción. No se permiten transfusiones dentro de las 72 horas previas a la administración del fármaco del estudio.

d. Hemoglobina < 8 g/dL. El valor de laboratorio calificado debe ocurrir en la medición más reciente antes de la inscripción y no debe ser más de 14 días antes de la inscripción. No se permiten transfusiones dentro de las 72 horas antes de calificar el valor de laboratorio e. Bilirrubina sérica ≥ 1,5 x ULN, se permiten pacientes con síndrome de Gilbert y una bilirrubina total < 3 veces ULN) f. AST o ALT ≥ 3 x LSN. gramo. CrCl < 30 ml/min/1,73 m2. El aclaramiento de creatinina se estima mediante la fórmula CKD-EPI. (Calculadora disponible en https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator).

• Terapia o cirugía previa

  1. Cirugía mayor o radioterapia en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
  2. Cifoplastia o vertebroplastia dentro de 1 semana de la inscripción.
  3. Administración de quimioterapia, biológico, inmunoterapia o agente en investigación (terapéutico o de diagnóstico) dentro de las 3 semanas antes de la inscripción (14 días para la terapia no mielosupresora). Los sujetos deben tener 6 semanas desde la última dosis de nitrosourea, mostazas nitrogenadas o anticuerpos monoclonales, 12 semanas desde el SCT autólogo y 16 semanas desde el SCT alogénico.
  4. El uso de corticosteroides excede una dosis acumulada de 160 mg de dexametasona durante la selección.
  5. Si se ha realizado un trasplante alogénico previo de células madre, antecedentes de enfermedad crónica de injerto contra huésped (GVHD) de moderada a grave.
  6. Tratamiento con plasmaféresis dentro de las 4 semanas antes de la inscripción.
  7. AINE, contraste intravenoso, aminoglucósidos u otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción.
  8. Uso actual de una membrana de diálisis no estándar.
  9. El tratamiento sistémico con inhibidores o inductores potentes del sistema CYP450 no debe usarse en estudios que incluyen, entre otros, fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina, claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína , fenobarbital, bupropión, fluoxetina, paroxetina, ticlopidina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Ixazomib tiene interacciones farmacológicas significativas con inductores potentes de CYP3A. No se han encontrado interacciones farmacológicas con la pantalla CYP450 con ONC201, pero el análisis de estos estudios no está completo, por lo que durante el estudio se excluye el uso de inhibidores o inductores del sistema CYP450.
  10. No haberse recuperado por completo (es decir, toxicidad de grado 1 o menos, con la excepción de la alopecia) de los efectos clínicamente significativos de la quimioterapia previa, independientemente del intervalo desde el último tratamiento.
• Alergias y reacciones adversas a medicamentos Hipersensibilidad conocida a bortezomib, ixazomib, dexametasona, ONC201