Ixazomib, ONC201 e desametasone nel mieloma multiplo recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato: il consenso scritto volontario deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard

• Popolazione obiettivo

  1. Il MM sintomatico è progredito con 2 terapie precedenti, incluso l'inibitore del proteasoma (es. bortezomib, carfilzomib ixazomib), farmaci immunomodulatori (ad es. talidomide, lenalidomide, pomalidomide) e daratumumab o altri anticorpi monoclonali mirati al CD38. I pazienti refrattari agli inibitori del proteasoma sono idonei. I soggetti non devono essere candidati a regimi di trattamento noti per fornire benefici clinici per essere ammessi a questo studio.
  2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni
  3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita da almeno 1 delle seguenti 3 misurazioni:

  io. Proteina M sierica > 0,5 g/dL ii. Proteina M urinaria > 200 mg/24 ore iii. Saggio delle catene leggere libere nel siero: livello coinvolto di catene leggere libere >10 mg/dL (>100 mg/L) a condizione che il rapporto delle catene leggere libere nel siero sia anormale

Criteri di esclusione:

• Storia medica e malattie concomitanti

  1. Neuropatia periferica > Grado 2 o > Grado 1 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
  2. Malattia cardiaca significativa determinata dallo sperimentatore, tra cui:

  io. Amiloidosi cardiaca nota o sospetta ii. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della classificazione NYHA iii. Angina incontrollata, ipertensione o aritmia iv. Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi v. Qualsiasi malattia cardiovascolare incontrollata o grave vi. QTc > 470 millisecondi (msec) su un ECG a 12 derivazioni ottenuto durante il periodo di screening. Se una lettura della macchina è superiore a questo valore, l'ECG deve essere rivisto da un lettore qualificato e confermato in un successivo ECG.

  C. Epatite B attiva nota (definita come PCR sierica più recente o antigene di superficie dell'epatite B positiva) o epatite C attiva (nota, epatite C in risposta virologica sostenuta definita come PCR RNA negativa almeno 12 settimane dopo che è consentita qualsiasi terapia).

  D. Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, imporrebbe un rischio eccessivo al soggetto, ad esempio qualsiasi malattia incontrollata, come malattie polmonari, infezioni, disturbi convulsivi, iperglicemia incontrollata.

  e. Qualsiasi stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che interferirebbe con la comprensione del consenso informato o limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.

  F. Tumore maligno precedente o concomitante, ad eccezione dei seguenti: i. Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato ii. Carcinoma cervicale in situ iii. Cancro di stadio I o II adeguatamente trattato dal quale il soggetto è attualmente in completa remissione.

iv. O qualsiasi altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥ 3 anni g. Diarrea > Grado 1, basato sulla classificazione NCI CTCAE, in assenza di antidiarroici.

H. Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del farmaco in studio, inclusa la difficoltà a deglutire.

io. Maschi o femmine in età fertile che non accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio j. Donne in gravidanza o allattamento. K. Diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee), leucemia plasmacellulare, sindrome mieloproliferativa o amiloidosi primaria (con l'eccezione dei pazienti la cui amiloidosi è stata documentata come una complicazione del MM, che sarà valutato caso per caso per la partecipazione alla sperimentazione).

l. Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

M. Malattia di Parkinson 4) Risultati dei test fisici e di laboratorio

UN. Calcio sierico corretto ≥ 14 mg/dl entro 2 settimane dall'arruolamento (nonostante misure appropriate un breve ciclo di steroidi, bifosfonati, idratazione e calcitonina).

B. Conta assoluta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3. Nessun fattore di crescita consentito entro 1 settimana dall'iscrizione.

C. Piastrine < 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L). Il valore di laboratorio qualificante deve verificarsi alla misurazione più recente prima dell'arruolamento e non deve essere superiore a 14 giorni prima dell'arruolamento. Non sono consentite trasfusioni nelle 72 ore precedenti la somministrazione del farmaco in studio.

D. Emoglobina < 8 g/dL. Il valore di laboratorio qualificante deve verificarsi alla misurazione più recente prima dell'arruolamento e non deve essere superiore a 14 giorni prima dell'arruolamento. Non sono consentite trasfusioni entro 72 ore prima della qualificazione del valore di laboratorio e. Bilirubina sierica ≥ 1,5 x ULN, sono consentiti pazienti con sindrome di Gilbert e una bilirubina totale < 3 volte ULN) f. AST o ALT ≥ 3 x ULN. G. CrCl < 30 ml/min/1,73 m2. La clearance della creatinina è stimata dalla formula CKD-EPI. (Calcolatrice disponibile su https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Precedente terapia o intervento chirurgico

  1. Chirurgia maggiore o radioterapia entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  2. Cifoplastica o vertebroplastica entro 1 settimana dall'arruolamento.
  3. Somministrazione di chemioterapia, biologica, immunoterapia o agente sperimentale (terapeutico o diagnostico) entro 3 settimane prima dell'arruolamento (14 giorni per la terapia non mielosoppressiva). I soggetti devono essere a 6 settimane dall'ultima dose di nitrosourea, senape azotata o anticorpo monoclonale, 12 settimane da SCT autologo e 16 settimane da SCT allogenico.
  4. Uso di corticosteroidi che superano una dose cumulativa di 160 mg di desametasone durante lo screening.
  5. Se precedente trapianto di cellule staminali allogeniche, storia di malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) da moderata a grave.
  6. Trattamento con plasmaferesi entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
  7. FANS, contrasto IV, aminoglicosidi o altri farmaci potenzialmente nefrotossici entro 2 settimane dall'arruolamento.
  8. Uso attuale di una membrana per dialisi non standard.
  9. Il trattamento sistemico con forti inibitori o induttori del sistema CYP450 non deve essere utilizzato nello studio, inclusi ma non limitati a fluvoxacina, enoxacina, ciprofloxacina, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina , fenobarbital, buproprion, fluoxetina, paroxetina, ticlopidina o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Ixazomib presenta significative interazioni farmacologiche con potenti induttori del CYP3A. Non sono state riscontrate interazioni farmacologiche con lo schermo CYP450 con ONC201, ma l'analisi di questi studi non è completa, pertanto durante lo studio è escluso l'uso di inibitori o induttori del sistema CYP450.
  10. Mancato recupero completo (ossia tossicità di grado 1 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia) da effetti clinicamente significativi della precedente chemioterapia, indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento.
• Allergie e reazioni avverse al farmaco Ipersensibilità nota a bortezomib, ixazomib, desametasone, ONC201