Ixazomib, ONC201 und Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung: Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden

• Zielbevölkerung

  1. Symptomatisches MM, das unter 2 vorherigen Therapien, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (d. h. Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), immunmodulatorische Arzneimittel (d. h. Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid) und Daratumumab oder andere gegen CD38 gerichtete monoklonale Antikörper. Proteasom-Inhibitor-refraktäre Patienten sind geeignet. Die Probanden dürfen keine Kandidaten für Behandlungsschemata sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten, um für diese Studie in Frage zu kommen.
  2. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die durch mindestens 1 der folgenden 3 Messungen definiert ist:

  ich. Serum-M-Protein > 0,5 g/dl ii. M-Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden iii. Assay für freie Leichtketten im Serum: Spiegel der beteiligten freien Leichtketten > 10 mg/dl (> 100 mg/l), vorausgesetzt, das Verhältnis der freien Leichtketten im Serum ist anormal

Ausschlusskriterien:

• Anamnese und Begleiterkrankungen

  1. Periphere Neuropathie > Grad 2 oder > Grad 1 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
  2. Signifikante Herzerkrankung, wie vom Prüfarzt festgestellt, einschließlich:

  ich. Bekannte oder vermutete kardiale Amyloidose ii. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der NYHA-Klassifikation iii. Unkontrollierte Angina pectoris, Bluthochdruck oder Arrhythmie iv. Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten v. Jede unkontrollierte oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung vi. QTc > 470 Millisekunden (ms) in einem 12-Kanal-EKG, das während des Screening-Zeitraums aufgenommen wurde. Wenn ein Maschinenwert über diesem Wert liegt, sollte das EKG von einem qualifizierten Auswerter überprüft und durch ein nachfolgendes EKG bestätigt werden.

  C. Bekannte aktive Hepatitis B (definiert als jüngste positive Serum-PCR oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen) oder aktive Hepatitis C (Hinweis: Hepatitis C in anhaltender virologischer Reaktion, definiert als negative RNA-PCR mindestens 12 Wochen nach einer Therapie, ist zulässig).

  D. Alle medizinischen Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes ein übermäßiges Risiko für den Probanden darstellen würden, z. B. jede unkontrollierte Krankheit wie Lungenerkrankung, Infektion, Anfallsleiden, unkontrollierte Hyperglykämie.

  e. Jeder veränderte Geisteszustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis der Einverständniserklärung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.

  F. Frühere oder gleichzeitige Malignität, mit Ausnahme der folgenden: i. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut ii. Zervixkarzinom in situ iii. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich das Subjekt derzeit in vollständiger Remission befindet.

iv. Oder jeder andere Krebs, von dem der Proband seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist g. Durchfall > Grad 1, basierend auf der NCI CTCAE-Einstufung, in Abwesenheit von Antidiarrhoika.

H. Bekannte GI-Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.

ich. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, 2 wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren j. Frauen, die schwanger sind oder stillen. k. Diagnose von Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen), Plasmazell-Leukämie, myeloproliferatives Syndrom oder primäre Amyloidose (mit Ausnahme von Patienten, deren Amyloidose als Komplikation von MM dokumentiert wurde, die wird von Fall zu Fall für die Teilnahme an der Studie bewertet).

l. Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfordert.

M. Parkinson-Krankheit 4) Physische und Labortestbefunde

A. Korrigiertes Serumkalzium ≥ 14 mg/dl innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme (trotz geeigneter Maßnahmen wie einer kurzen Behandlung mit Steroiden, Bisphosphonaten, Flüssigkeitszufuhr und Calcitonin).

B. Absolute Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm3. Innerhalb von 1 Woche nach der Registrierung sind keine Wachstumsfaktoren erlaubt.

C. Blutplättchen < 75.000 Zellen/mm3 (75 x 109/l). Der qualifizierende Laborwert muss bei der letzten Messung vor der Einschreibung erfolgen und darf nicht mehr als 14 Tage vor der Einschreibung liegen. Innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments sind keine Transfusionen erlaubt.

D. Hämoglobin < 8 g/dl. Der qualifizierende Laborwert muss bei der letzten Messung vor der Einschreibung erfolgen und darf nicht mehr als 14 Tage vor der Einschreibung liegen. Innerhalb von 72 Stunden vor dem qualifizierenden Laborwert sind keine Transfusionen erlaubt e. Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, Patienten mit Gilbert-Syndrom und einem Gesamtbilirubin von < 3 x ULN sind erlaubt) f. AST oder ALT ≥ 3 x ULN. G. CrCl < 30 ml/min/1,73 m2. Die Kreatinin-Clearance wird anhand der CKD-EPI-Formel geschätzt. (Rechner verfügbar unter https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Vorherige Therapie oder Operation

  1. Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments.
  2. Kyphoplastie oder Vertebroplastie innerhalb von 1 Woche nach Einschreibung.
  3. Verabreichung von Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanz (therapeutisch oder diagnostisch) innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung (14 Tage für nicht-myelosuppressive Therapie). Die Probanden sollten 6 Wochen nach der letzten Dosis von Nitrosoharnstoff, Stickstofflost oder monoklonalem Antikörper, 12 Wochen nach autologer SCT und 16 Wochen nach allogener SCT sein.
  4. Anwendung von Kortikosteroiden, die während des Screenings eine kumulative Dosis von 160 mg Dexamethason überschreiten.
  5. Bei vorheriger allogener Stammzelltransplantation Vorgeschichte einer mittelschweren bis schweren chronischen Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD).
  6. Behandlung mit Plasmapherese innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
  7. NSAIDs, IV-Kontrastmittel, Aminoglykoside oder andere potenziell nephrotoxische Medikamente innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.
  8. Aktuelle Verwendung einer nicht standardmäßigen Dialysemembran.
  9. Eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren des CYP450-Systems sollte in der Studie nicht angewendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol, Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin , Phenobarbital, Buproprion, Fluoxetin, Paroxetin, Ticlopidin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Ixazomib hat signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit starken CYP3A-Induktoren. Bei ONC201 wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen mit dem CYP450-Screen festgestellt, aber die Analyse dieser Studien ist nicht vollständig, sodass während der Studie die Verwendung von Inhibitoren oder Induktoren des CYP450-Systems ausgeschlossen ist.
  10. Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität Grad 1 oder weniger, mit Ausnahme von Alopezie) von klinisch signifikanten Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung.
• Allergien und Nebenwirkungen Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Ixazomib, Dexamethason, ONC201