Ixazomib, ONC201 a dexamethason u relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas: Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas

• Cílová populace

  1. Symptomatický MM, který progredoval při 2 předchozích terapiích včetně inhibitoru proteazomu (tj. bortezomib, carfilzomib ixazomib), imunomodulační léčivo (tj. thalidomid, lenalidomid, pomalidomid) a daratumumab nebo jiná CD38 cílená monoklonální protilátka. Vhodné jsou pacienti refrakterní na inhibitory proteazomu. Subjekty nesmí být kandidáty na léčebné režimy, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos, aby byly způsobilé pro tuto studii.
  2. Pacienti muži nebo ženy starší 18 let
  3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované alespoň 1 z následujících 3 měření:

  i. Sérový M-protein > 0,5 g/dl ii. M-protein v moči > 200 mg/24 hodin iii. Test volného lehkého řetězce v séru: zahrnuje hladinu volného lehkého řetězce > 10 mg/dl (> 100 mg/l) za předpokladu, že poměr volného lehkého řetězce v séru je abnormální

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza a souběžná onemocnění

  1. Periferní neuropatie > stupeň 2 nebo > stupeň 1 s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
  2. Významné srdeční onemocnění, jak bylo stanoveno zkoušejícím, včetně:

  i. Známá nebo suspektní srdeční amyloidóza ii. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV klasifikace NYHA iii. Nekontrolovaná angina pectoris, hypertenze nebo arytmie iv. Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců v. Jakékoli nekontrolované nebo těžké kardiovaskulární onemocnění vi. QTc > 470 milisekund (ms) na 12svodovém EKG získaném během období screeningu. Pokud je strojový údaj nad touto hodnotou, měl by EKG zkontrolovat kvalifikovaný čtenář a potvrdit jej na následujícím EKG.

  C. Známá aktivní hepatitida B (definovaná jako poslední sérová PCR nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo aktivní hepatitida C (povšimněte si, hepatitida C při setrvalé virologické odpovědi definované jako negativní RNA PCR alespoň 12 týdnů po povolení jakékoli terapie).

  d. Jakékoli zdravotní stavy, které by podle názoru výzkumníka představovaly nadměrné riziko pro subjekt, např. jakékoli nekontrolované onemocnění, jako je plicní onemocnění, infekce, záchvatová porucha, nekontrolovaná hyperglykémie.

  E. Jakýkoli změněný duševní stav nebo jakýkoli psychiatrický stav, který by narušoval pochopení informovaného souhlasu nebo omezoval soulad s požadavky studie.

  F. Předchozí nebo souběžná malignita, kromě následujících: i. Adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže ii. Karcinom děložního čípku in situ iii. Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, ze které je subjekt v současné době v úplné remisi.

iv. Nebo jakákoli jiná rakovina, ze které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 3 let g. Průjem > Stupeň 1, na základě klasifikace NCI CTCAE, při absenci antidiaroik.

h. Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí studovaného léku, včetně potíží s polykáním.

i. Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním 2 účinných metod antikoncepce současně po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku j. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. k. Diagnóza Waldenstromovy makroglobulinémie, POEMS (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie a kožní změny) syndromu, plazmatické leukémie, myeloproliferativního syndromu nebo primární amyloidózy (s výjimkou pacientů, u kterých byla amyloidóza dokumentována jako komplikace MM účast na pokusu bude hodnocena případ od případu).

l. Infekce vyžadující systémovou antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před podáním studovaného léku.

m Parkinsonova nemoc 4) Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

A. Korigovaná hladina vápníku v séru ≥ 14 mg/dl během 2 týdnů od zařazení do studie (navzdory vhodnému opatření, jako je krátký cyklus podávání steroidů, bisfosfonátů, hydratace a kalcitoninu).

b. Absolutní počet neutrofilů < 1000 buněk/mm3. Během 1 týdne od registrace nejsou povoleny žádné růstové faktory.

C. Krevní destičky < 75 000 buněk/mm3 (75 x 109/L). Kvalifikační laboratorní hodnota se musí objevit při posledním měření před zápisem a nesmí být více než 14 dní před zápisem. Během 72 hodin před podáním studovaného léku nejsou povoleny žádné transfuze.

d. Hemoglobin < 8 g/dl. Kvalifikační laboratorní hodnota se musí objevit při posledním měření před zápisem a nesmí být více než 14 dní před zápisem. Nejsou povoleny žádné transfuze během 72 hodin před stanovením laboratorní hodnoty e. Sérový bilirubin ≥ 1,5 x ULN, pacienti s Gilbertovým syndromem a celkovým bilirubinem < 3 x ULN jsou povoleni) f. AST nebo ALT ≥ 3 x ULN. G. CrCl < 30 ml/min/1,73 m2. Clearance kreatininu se odhaduje podle vzorce CKD-EPI. (Kalkulačka je k dispozici na https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Předchozí terapie nebo operace

  1. Velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie během 14 dnů před podáním studovaného léku.
  2. Kyfoplastika nebo vertebroplastika do 1 týdne od zařazení.
  3. Podávání chemoterapie, biologické, imunoterapie nebo výzkumného činidla (terapeutického nebo diagnostického) do 3 týdnů před zařazením do studie (14 dní u nemyelosupresivní terapie). Subjekty by měly být 6 týdnů od poslední dávky nitrosomočoviny, dusíkatých yperitů nebo monoklonální protilátky, 12 týdnů od autologního SCT a 16 týdnů od alogenní SCT.
  4. Kortikosteroidy používají při screeningu překračující kumulativní dávku 160 mg dexamethasonu.
  5. V případě předchozí alogenní transplantace kmenových buněk, anamnéza středně těžké až těžké chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
  6. Léčba plazmaferézou do 4 týdnů před zařazením.
  7. NSAID, intravenózní kontrast, aminoglykosidy nebo jiné potenciálně nefrotoxické léky do 2 týdnů od zařazení.
  8. Současné použití nestandardní dialyzační membrány.
  9. Systémová léčba silnými inhibitory nebo induktory systému CYP450 by neměla být používána ve studii zahrnující, ale bez omezení na ně, fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin, klarithromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, rifampin, rifabutypepin, rifenabutinepin , fenobarbital, bupropion, fluoxetin, paroxetin, tiklopidin nebo třezalku tečkovanou během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Ixazomib má významné lékové interakce se silnými induktory CYP3A. U ONC201 nebyly zjištěny žádné lékové interakce s CYP450 screeningem, ale analýza těchto studií není úplná, takže během studie je vyloučeno použití inhibitorů nebo induktorů systému CYP450.
  10. Neúplné zotavení (tj. stupeň toxicity 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie) z klinicky významných účinků předchozí chemoterapie bez ohledu na interval od poslední léčby.
• Alergie a nežádoucí reakce na léky Známá přecitlivělost na bortezomib, ixazomib, dexamethason, ONC201