Ixazomib、ONC201 和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

纳入标准：

• 签署书面知情同意书：在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须提供自愿书面同意书

• 目标人群

  1. 有症状的 MM 在 2 种既往治疗中取得进展，包括蛋白酶体抑制剂（即 bortezomib、carfilzomib ixazomib）、免疫调节药物（即沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）和 daratumumab 或其他靶向 CD38 的单克隆抗体。 蛋白酶体抑制剂难治性患者符合条件。 受试者不得是已知提供临床益处的治疗方案的候选人，才有资格参加本研究。
  2. 18 岁或以上的男性或女性患者
  3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。
  4. 患者必须患有由以下 3 项测量中的至少 1 项定义的可测量疾病：

  我。血清 M 蛋白 > 0.5 g/dL ii. 尿液 M 蛋白 > 200 毫克/24 小时 iii. 血清游离轻链测定：涉及的游离轻链水平 >10 mg/dL (> 100 mg/L)，前提是血清游离轻链比率异常

排除标准：

• 病史和并发疾病

  1. 周围神经病变 > 2 级或 > 1 级并在筛选期间进行临床检查并伴有疼痛。
  2. 研究者确定的重大心脏病包括：

  我。已知或疑似心脏淀粉样变性 ii. NYHA 分类 iii 的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。 不受控制的心绞痛、高血压或心律失常 iv. 过去 6 个月内心肌梗死 v. 任何不受控制或严重的心血管疾病 vi. 在筛选期间获得的 12 导联 ECG 上的 QTc > 470 毫秒 (msec)。 如果机器读数高于此值，ECG 应由合格的读者检查并在随后的 ECG 上确认。

  C。已知活动性乙型肝炎（定义为最近的血清 PCR 或乙型肝炎表面抗原阳性）或活动性丙型肝炎（注意，持续病毒学反应中的丙型肝炎定义为在允许任何治疗后至少 12 周内 RNA PCR 阴性）。

  d.研究者认为会给受试者带来过度风险的任何医疗状况，例如任何不受控制的疾病，如肺部疾病、感染、癫痫发作、不受控制的高血糖症。

  e.任何会干扰对知情同意书的理解或限制遵守研究要求的精神状态或任何精神疾病。

  F。既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外： i.充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌 ii. 宫颈原位癌 iii。 充分治疗的 I 期或 II 期癌症，受试者目前处于完全缓解状态。

四. 或受试者已无病 ≥ 3 年的任何其他癌症 g。 在没有止泻药的情况下，根据 NCI CTCAE 分级，腹泻 > 1 级。

H。可能干扰研究药物的口服吸收或耐受性的已知胃肠道疾病或胃肠道手术，包括吞咽困难。

我。不同意实施 2 种有效避孕方法的育龄男性或女性，在研究药物 j 最后一次给药后 90 天内同时进行。 怀孕或哺乳的女性。 k. Waldenstrom 巨球蛋白血症、POEMS（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变）综合征、浆细胞白血病、骨髓增生综合征或原发性淀粉样变性的诊断（淀粉样变性已被记录为 MM 并发症的患者除外，他们将根据具体情况评估是否参与试验）。

湖。研究药物给药前 14 天内感染需要全身抗生素治疗或其他严重感染。

米。帕金森病 4) 物理和实验室检查结果

A。入组后 2 周内纠正的血清钙 ≥ 14 mg/dl（尽管采取了适当的措施，如短期使用类固醇、双膦酸盐、水合作用和降钙素）。

b.中性粒细胞绝对计数 < 1000 个细胞/mm3。 入学后 1 周内不允许使用生长因子。

C。血小板 < 75,000 个细胞/mm3 (75 x 109/L)。 合格的实验室值必须出现在入学前的最近一次测量中，并且不得超过入学前 14 天。 研究药物给药前 72 小时内不允许输血。

d.血红蛋白 < 8 克/分升。 合格的实验室值必须出现在入学前的最近一次测量中，并且不得超过入学前 14 天。 e. 合格实验室值前 72 小时内不允许输血。血清胆红素≥ 1.5 x ULN，吉尔伯特综合征患者和总胆红素 < 3 倍 ULN 是允许的） f. AST 或 ALT ≥ 3 x ULN。 G。 CrCl < 30 毫升/分钟/1.73 平方米。 肌酐清除率通过 CKD-EPI 公式估算。 （计算器可在 https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator 获取。）

• 先前的治疗或手术

  1. 研究药物给药前 14 天内进行过大手术或放射治疗。
  2. 入组后 1 周内进行椎体后凸成形术或椎体成形术。
  3. 入组前 3 周内（非骨髓抑制治疗为 14 天）内接受过化学疗法、生物疗法、免疫疗法或研究药物（治疗性或诊断性）。 受试者距离最后一次亚硝基脲、氮芥或单克隆抗体给药时间应为 6 周，距离自体 SCT 时间为 12 周，距离异基因 SCT 时间为 16 周。
  4. 皮质类固醇在筛选期间使用超过 160 mg 地塞米松的累积剂量。
  5. 如果先前进行过同种异体干细胞移植，有中度至重度慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 病史。
  6. 入组前 4 周内接受血浆置换治疗。
  7. 入组后 2 周内使用非甾体抗炎药、静脉注射造影剂、氨基糖苷类或其他潜在肾毒性药物。
  8. 目前使用非标准透析膜。
  9. CYP450 系统强抑制剂或诱导剂的全身治疗不应用于研究，包括但不限于氟伏沙明、依诺沙星、环丙沙星、克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康​​唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑、利福平、利福喷丁、利福布丁、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、安非他酮、氟西汀、帕罗西汀、噻氯匹定或圣约翰草，在首次给药前 14 天内服用。 Ixazomib 与强 CYP3A 诱导剂有显着的药物相互作用。 ONC201 未发现与 CYP450 筛选的药物相互作用，但这些研究的分析不完整，因此在研究期间排除了 CYP450 系统抑制剂或诱导剂的使用。
  10. 无论自上次治疗以来的间隔如何，未能从先前化疗的临床显着影响中完全恢复（即，1 级毒性或更低，脱发除外）。
• 过敏和药物不良反应已知对硼替佐米、伊沙佐米、地塞米松、ONC201 过敏