Ixazomib, ONC201 och dexametason vid återfall/refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Undertecknat skriftligt informerat samtycke: Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan någon studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvården utförs

• Målgrupp

  1. Symtomatisk MM har utvecklats på 2 tidigare behandlingar inklusive proteasomhämmare (dvs. bortezomib, carfilzomib ixazomib), immunmodulerande läkemedel (d.v.s. talidomid, lenalidomid, pomalidomid) och daratumumab eller annan CD38-inriktad monoklonal antikropp. Refraktära patienter med proteasomhämmare är berättigade. Försökspersoner får inte vara kandidater för behandlingsregimer som är kända för att ge klinisk nytta för att vara berättigade till denna studie.
  2. Manliga eller kvinnliga patienter 18 år eller äldre
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.
  4. Patienter måste ha en mätbar sjukdom definierad av minst 1 av följande 3 mätningar:

  i. Serum M-protein > 0,5 g/dL ii. Urin M-protein > 200 mg/24 timmar iii. Serumfri lättkedjeanalys: involverad fri lättkedjenivå >10 mg/dL (> 100 mg/L) förutsatt att serumfri lättkedjeförhållande är onormalt

Exklusions kriterier:

• Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

  1. Perifer neuropati > Grad 2 eller >Grad 1 med smärta vid klinisk undersökning under Screeningperioden.
  2. Signifikant hjärtsjukdom som fastställts av utredaren inklusive:

  i. Känd eller misstänkt hjärtamyloidos ii. Kongestiv hjärtsvikt av klass III eller IV i NYHA-klassificeringen iii. Okontrollerad angina, hypertoni eller arytmi iv. Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna v. Alla okontrollerade eller svåra hjärt-kärlsjukdomar vi. QTc > 470 millisekunder (ms) på ett 12-avlednings-EKG erhållet under screeningperioden. Om en maskinavläsning är över detta värde, bör EKG:t granskas av en kvalificerad läsare och bekräftas på ett efterföljande EKG.

  c. Känd aktiv hepatit B (definierad som den senaste serum-PCR- eller hepatit-B-ytantigenpositiv) eller aktiv hepatit C (observera att hepatit C i ihållande virologiskt svar definieras som negativ RNA-PCR minst 12 veckor efter att någon behandling är tillåten).

  d. Alla medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle medföra en överdriven risk för försökspersonen, t.ex. någon okontrollerad sjukdom, såsom lungsjukdom, infektion, krampanfall, okontrollerad hyperglykemi.

  e. Varje förändrad mental status eller något psykiatriskt tillstånd som skulle störa förståelsen av det informerade samtycket eller begränsa efterlevnaden av studiekraven.

  f. Tidigare eller samtidig malignitet, med undantag för följande: i. Adekvat behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller ii. Livmoderhalscancer in situ iii. Tillräckligt behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission.

iv. Eller någon annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 3 år g. Diarré > Grad 1, baserat på NCI CTCAE-graderingen, i frånvaro av antidiarré.

h. Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av studieläkemedlet, inklusive svårigheter att svälja.

i. Fertila män eller kvinnor som inte går med på att utöva två effektiva preventivmetoder, samtidigt till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet j. Kvinnor som är gravida eller ammar. k. Diagnos av Waldenströms makroglobulinemi, POEMS (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati och hudförändringar) syndrom, plasmacellsleukemi, myeloproliferativt syndrom eller primär amyloidos (med undantag för patienter vars amyloidos har dokumenterats som en MM, komplikation kommer att utvärderas från fall till fall för deltagande i försök).

l. Infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.

m. Parkinsons sjukdom 4) Fysiska och laboratorietestresultat

a. Korrigerade serumkalcium ≥ 14 mg/dl inom 2 veckor efter inskrivningen (trots lämplig åtgärd en sådan kort kur med steroider, bisfosfonater, hydrering och kalcitonin).

b. Absolut neutrofilantal < 1000 celler/mm3. Inga tillväxtfaktorer tillåtna inom 1 vecka efter registreringen.

c. Blodplättar < 75 000 celler/mm3 (75 x 109/L). Kvalificerande laboratorievärde måste ske vid senaste mätning före inskrivning och får inte vara mer än 14 dagar före inskrivning. Inga transfusioner är tillåtna inom 72 timmar före administrering av studieläkemedlet.

d. Hemoglobin < 8 g/dL. Kvalificerande laboratorievärde måste ske vid senaste mätning före inskrivning och får inte vara mer än 14 dagar före inskrivning. Inga transfusioner är tillåtna inom 72 timmar före kvalificerande laboratorievärde e. Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, patienter med Gilberts syndrom och totalt bilirubin < 3 gånger ULN tillåts) f. AST eller ALAT ≥ 3 x ULN. g. CrCl < 30 ml/min/1,73m2. Kreatininclearance uppskattas med CKD-EPI-formeln. (Kalkylator finns på https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Tidigare terapi eller operation

  1. Större operation eller strålbehandling inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.
  2. Kyfoplastik eller vertebroplastik inom 1 vecka efter inskrivning.
  3. Administrering av kemoterapi, biologisk, immunterapi eller undersökningsmedel (terapeutiskt eller diagnostiskt) inom 3 veckor före inskrivning (14 dagar för icke-myelosuppressiv terapi). Försökspersoner bör vara 6 veckor från sista dosen av nitrosourea, kvävesenap eller monoklonal antikropp, 12 veckor från autolog SCT och 16 veckor från allogen SCT.
  4. Kortikosteroider använder överstigande en kumulativ dos på 160 mg dexametason under screening.
  5. Om tidigare allogen stamcellstransplantation, historia av måttlig till svår kronisk transplantat mot värdsjukdom (GVHD).
  6. Behandling med plasmaferes inom 4 veckor före inskrivning.
  7. NSAID, IV-kontrast, aminoglykosider eller andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel inom 2 veckor efter inskrivningen.
  8. Nuvarande användning av ett icke-standardiserat dialysmembran.
  9. Systemisk behandling med starka inhibitorer eller inducerare av CYP450-systemet bör inte användas i studier inklusive men inte begränsat till fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin, klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, rifafinazol, rifafin, rifafin, rifafin, rifafin, rifafin, , fenobarbital, buproprion, fluoxetin, paroxetin, tiklopidin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Ixazomib har betydande läkemedelsinteraktioner med starka CYP3A-inducerare. Inga läkemedelsinteraktioner med CYP450-skärmen har hittats med ONC201, men analysen av dessa studier är inte fullständig, så under studien är användning av hämmare eller inducerare av CYP450-systemet utesluten.
  10. Misslyckande med att ha återhämtat sig helt (dvs. grad 1 toxicitet eller mindre, med undantag för alopeci) från kliniskt signifikanta effekter av tidigare kemoterapi oavsett intervall sedan senaste behandling.
• Allergier och biverkningar Känd överkänslighet mot bortezomib, ixazomib, dexametason, ONC201