Ixazomib, ONC201 et dexaméthasone dans le myélome multiple récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé : un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard

• Population cible

  1. MM symptomatique ayant progressé sur 2 traitements antérieurs incluant un inhibiteur du protéasome (c.-à-d. bortézomib, carfilzomib ixazomib), un médicament immunomodulateur (c.-à-d. thalidomide, lénalidomide, pomalidomide) et daratumumab ou un autre anticorps monoclonal ciblant CD38. Les patients réfractaires aux inhibiteurs du protéasome sont éligibles. Les sujets ne doivent pas être candidats à des schémas thérapeutiques connus pour apporter un bénéfice clinique pour être éligibles à cette étude.
  2. Patients masculins ou féminins de 18 ans ou plus
  3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie par au moins 1 des 3 mesures suivantes :

  je. Protéine M sérique > 0,5 g/dL ii. Protéine M urinaire > 200 mg/24 heures iii. Dosage des chaînes légères libres sériques : taux de chaînes légères libres impliqué > 10 mg/dL (> 100 mg/L) à condition que le rapport des chaînes légères libres sériques soit anormal

Critère d'exclusion:

• Antécédents médicaux et maladies concomitantes

  1. Neuropathie périphérique > Grade 2 ou > Grade 1 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
  2. Maladie cardiaque importante telle que déterminée par l'investigateur, y compris :

  je. Amylose cardiaque connue ou soupçonnée ii. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la classification NYHA iii. Angine de poitrine, hypertension ou arythmie non contrôlées iv. Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois v. Toute maladie cardiovasculaire non maîtrisée ou grave vi. QTc > 470 millisecondes (msec) sur un ECG à 12 dérivations obtenu pendant la période de dépistage. Si une lecture de la machine est supérieure à cette valeur, l'ECG doit être examiné par un lecteur qualifié et confirmé sur un ECG ultérieur.

  c. Hépatite B active connue (définie comme la PCR sérique la plus récente ou l'antigène de surface de l'hépatite B positif) ou hépatite C active (notez que l'hépatite C en réponse virologique soutenue est définie comme une PCR ARN négative au moins 12 semaines après que tout traitement est autorisé).

  d. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, imposerait un risque excessif au sujet, par exemple, toute maladie non contrôlée, telle qu'une maladie pulmonaire, une infection, un trouble convulsif, une hyperglycémie non contrôlée.

  e. Tout état mental altéré ou toute condition psychiatrique qui interférerait avec la compréhension du consentement éclairé ou limiterait le respect des exigences de l'étude.

  F. Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception des cas suivants : i. Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité adéquatement ii. Carcinome cervical in situ iii. Cancer de stade I ou II traité de manière adéquate pour lequel le sujet est actuellement en rémission complète.

iv. Ou tout autre cancer dont le sujet est indemne depuis ≥ 3 ans g. Diarrhée > Grade 1, selon le classement NCI CTCAE, en l'absence d'antidiarrhéiques.

h. Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du médicament à l'étude, y compris la difficulté à avaler.

je. Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'acceptent pas de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude j. Les femmes enceintes ou qui allaitent. k. Diagnostic de la macroglobulinémie de Waldenström, du syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie monoclonale et modifications cutanées), de la leucémie plasmocytaire, du syndrome myéloprolifératif ou de l'amylose primaire (à l'exception des patients dont l'amylose a été documentée comme une complication du MM, qui seront évalués au cas par cas pour la participation à l'essai).

l. Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.

M. Maladie de Parkinson 4) Résultats des tests physiques et de laboratoire

un. Calcium sérique corrigé ≥ 14 mg/dl dans les 2 semaines suivant l'inscription (malgré une mesure appropriée d'un traitement aussi court de stéroïdes, de bisphosphonates, d'hydratation et de calcitonine).

b. Nombre absolu de neutrophiles < 1000 cellules/mm3. Aucun facteur de croissance autorisé dans la semaine suivant l'inscription.

c. Plaquettes < 75 000 cellules/mm3 (75 x 109/L). La valeur de laboratoire admissible doit se produire lors de la mesure la plus récente avant l'inscription et ne doit pas être plus de 14 jours avant l'inscription. Aucune transfusion n'est autorisée dans les 72 heures précédant l'administration du médicament à l'étude.

d. Hémoglobine < 8 g/dL. La valeur de laboratoire admissible doit se produire lors de la mesure la plus récente avant l'inscription et ne doit pas être plus de 14 jours avant l'inscription. Aucune transfusion n'est autorisée dans les 72 heures précédant la valeur de laboratoire admissible e. Bilirubine sérique ≥ 1,5 x LSN, les patients atteints du syndrome de Gilbert et une bilirubine totale < 3 fois la LSN sont autorisés) f. AST ou ALT ≥ 3 x LSN. g. ClCr < 30 ml/min/1,73 m2. La clairance de la créatinine est estimée par la formule CKD-EPI. (Calculatrice disponible sur https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Thérapie ou chirurgie antérieure

  1. Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
  2. Cyphoplastie ou vertébroplastie dans la semaine suivant l'inscription.
  3. Administration d'une chimiothérapie, d'un agent biologique, d'une immunothérapie ou d'un agent expérimental (thérapeutique ou diagnostique) dans les 3 semaines précédant l'inscription (14 jours pour un traitement non myélosuppresseur). Les sujets doivent être à 6 semaines de la dernière dose de nitrosourée, de moutarde à l'azote ou d'anticorps monoclonal, 12 semaines de SCT autologue et 16 semaines de SCT allogénique.
  4. Utilisation de corticoïdes dépassant une dose cumulée de 160 mg de dexaméthasone lors du dépistage.
  5. Si greffe allogénique antérieure de cellules souches, antécédents de maladie chronique modérée à sévère du greffon contre l'hôte (GVHD).
  6. Traitement par plasmaphérèse dans les 4 semaines précédant l'inscription.
  7. AINS, contraste IV, aminoglycosides ou autres médicaments potentiellement néphrotoxiques dans les 2 semaines suivant l'inscription.
  8. Utilisation actuelle d'une membrane de dialyse non standard.
  9. Le traitement systémique avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du système CYP450 ne doit pas être utilisé dans l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la fluvoxamine, l'énoxacine, la ciprofloxacine, la clarithromycine, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le posaconazole, la rifampicine, la rifapentine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne , du phénobarbital, du buproprion, de la fluoxétine, de la paroxétine, de la ticlopidine ou du millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'ixazomib a des interactions médicamenteuses significatives avec les inducteurs puissants du CYP3A. Aucune interaction médicamenteuse avec le crible CYP450 n'a été trouvée avec ONC201, mais l'analyse de ces études n'est pas complète, donc pendant l'étude, l'utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs du système CYP450 est exclue.
  10. Ne pas avoir complètement récupéré (c'est-à-dire une toxicité de grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie) des effets cliniquement significatifs d'une chimiothérapie antérieure, quel que soit l'intervalle depuis le dernier traitement.
• Allergies et effets indésirables du médicament Hypersensibilité connue au bortézomib, ixazomib, dexaméthasone, ONC201