Ixazomib, ONC201 en dexamethason bij recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming: vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg

• Doelpopulatie

  1. Symptomatische MM met progressie op 2 eerdere therapieën waaronder proteasoomremmer (d.w.z. bortezomib, carfilzomib ixazomib), immunomodulerende geneesmiddelen (d.w.z. thalidomide, lenalidomide, pomalidomide) en daratumumab of ander op CD38 gericht monoklonaal antilichaam. Proteasoomremmer-refractaire patiënten komen in aanmerking. Proefpersonen mogen geen kandidaat zijn voor behandelingsregimes waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren om in aanmerking te komen voor dit onderzoek.
  2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2.
  4. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben die wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende 3 metingen:

  i. Serum M-proteïne > 0,5 g/dL ii. Urine M-proteïne > 200 mg/24 uur iii. Serum vrije lichte keten assay: betrokken vrije lichte keten niveau >10 mg/dL (> 100 mg/L) op voorwaarde dat de serum vrije lichte keten verhouding abnormaal is

Uitsluitingscriteria:

• Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

  1. Perifere neuropathie > graad 2 of > graad 1 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
  2. Significante hartziekte zoals bepaald door de onderzoeker, waaronder:

  i. Bekende of vermoede cardiale amyloïdose ii. Congestief hartfalen van klasse III of IV van de NYHA-classificatie iii. Ongecontroleerde angina, hypertensie of aritmie iv. Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden v. Ongecontroleerde of ernstige cardiovasculaire aandoeningen vi. QTc > 470 milliseconden (msec) op een 12-afleidingen ECG verkregen tijdens de screeningperiode. Als een machinelezing boven deze waarde ligt, moet het ECG worden beoordeeld door een gekwalificeerde lezer en worden bevestigd op een volgend ECG.

  C. Bekende actieve hepatitis B (gedefinieerd als meest recente serum-PCR of hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositief) of actieve hepatitis C (let op, hepatitis C in aanhoudende virologische respons gedefinieerd als negatieve RNA-PCR ten minste 12 weken nadat enige therapie is toegestaan).

  D. Alle medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, een buitensporig risico voor de proefpersoon zouden vormen, bijv. elke ongecontroleerde ziekte, zoals longziekte, infectie, convulsies, ongecontroleerde hyperglykemie.

  e. Elke veranderde mentale toestand of elke psychiatrische aandoening die het begrip van de geïnformeerde toestemming zou verstoren of de naleving van de studievereisten zou beperken.

  F. Eerdere of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van het volgende: i. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker ii. Cervicaal carcinoom in situ iii. Adequaat behandelde kanker in stadium I of II waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is.

iv. Of een andere vorm van kanker waarvan de proefpersoon ≥ 3 jaar ziektevrij is g. Diarree > Graad 1, gebaseerd op de NCI CTCAE-classificatie, bij afwezigheid van diarreeremmers.

H. Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren, inclusief slikproblemen.

i. Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die het er niet mee eens zijn om 2 effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd toe te passen gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel j. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven. k. Diagnose van Waldenstrom's macroglobulinemie, POEMS (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen), plasmacelleukemie, myeloproliferatief syndroom of primaire amyloïdose (met uitzondering van patiënten bij wie amyloïdose is gedocumenteerd als een complicatie van MM, die wordt geval per geval beoordeeld op deelname aan het onderzoek).

ik. Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

M. Ziekte van Parkinson 4) Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

A. Gecorrigeerd serumcalcium ≥ 14 mg/dl binnen 2 weken na inschrijving (ondanks gepaste maatregelen zoals een korte kuur met steroïden, bisfosfonaten, hydratatie en calcitonine).

B. Absoluut aantal neutrofielen < 1000 cellen/mm3. Geen groeifactoren toegestaan ​​binnen 1 week na inschrijving.

C. Bloedplaatjes < 75.000 cellen/mm3 (75 x 109/L). Kwalificerende laboratoriumwaarden moeten plaatsvinden bij de meest recente meting vóór inschrijving en mogen niet meer dan 14 dagen vóór inschrijving zijn. Er zijn geen transfusies toegestaan ​​binnen 72 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

D. Hemoglobine < 8 g/dL. Kwalificerende laboratoriumwaarden moeten plaatsvinden bij de meest recente meting vóór inschrijving en mogen niet meer dan 14 dagen vóór inschrijving zijn. Binnen 72 uur voor de kwalificerende laboratoriumwaarde e. zijn geen transfusies toegestaan. Serumbilirubine ≥ 1,5 x ULN, patiënten met het syndroom van Gilbert en een totaal bilirubine van < 3 keer ULN zijn toegestaan) f. ASAT of ALAT ≥ 3 x ULN. G. CrCl < 30 ml/min/1,73m2. De creatinineklaring wordt geschat met de CKD-EPI-formule. (Rekenmachine beschikbaar op https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Eerdere therapie of operatie

  1. Grote operatie of bestraling binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  2. Kyphoplastie of vertebroplastie binnen 1 week na inschrijving.
  3. Toediening van chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of onderzoeksmiddel (therapeutisch of diagnostisch) binnen 3 weken vóór inschrijving (14 dagen voor niet-myelosuppressieve therapie). Proefpersonen moeten 6 weken verwijderd zijn van de laatste dosis nitrosoureum, stikstofmosterd of monoklonaal antilichaam, 12 weken van autologe SCT en 16 weken van allogene SCT.
  4. Corticosteroïden gebruiken tijdens de screening een cumulatieve dosis van 160 mg dexamethason overschrijden.
  5. Bij eerdere allogene stamceltransplantatie, voorgeschiedenis van matige tot ernstige chronische graft-versus-hostziekte (GVHD).
  6. Behandeling met plasmaferese binnen 4 weken voor inschrijving.
  7. NSAID's, IV-contrastmiddel, aminoglycosiden of andere mogelijk nefrotoxische geneesmiddelen binnen 2 weken na inschrijving.
  8. Huidig ​​gebruik van een niet-standaard dialysemembraan.
  9. Systemische behandeling met sterke remmers of inductoren van het CYP450-systeem mag niet worden gebruikt tijdens onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot fluvoxamine, enoxacine, ciprofloxacine, claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol, rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne , fenobarbital, buproprion, fluoxetine, paroxetine, ticlopidine of sint-janskruid binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Ixazomib heeft significante geneesmiddelinteracties met sterke CYP3A-inductoren. Er zijn geen geneesmiddelinteracties met het CYP450-scherm gevonden met ONC201, maar de analyse van deze onderzoeken is niet volledig, dus tijdens het onderzoek is het gebruik van remmers of inductoren van het CYP450-systeem uitgesloten.
  10. Niet volledig hersteld zijn (d.w.z. graad 1 toxiciteit of minder, met uitzondering van alopecia) van klinisch significante effecten van eerdere chemotherapie, ongeacht het interval sinds de laatste behandeling.
• Allergieën en bijwerkingen Bekende overgevoeligheid voor bortezomib, ixazomib, dexamethason, ONC201