Nagy dózisú D-vitamin-kiegészítők idősebb felnőtteknek

Általános felépítés Ennek a 2. fázisú randomizált klinikai vizsgálatnak a nagy dózisú és standard dózisú D-vitamin (VitD) kiegészítéséről az a célja, hogy bebizonyítsa a beavatkozás megvalósíthatóságát egy változatos közösségben toborzott kohorszban, és becslést adjon a kezelés kognitív változásokra gyakorolt ​​hatásáról. és az agy MRI volumetrikus mérései a fő eredmények. 180 idős résztvevőt (körülbelül 60 MCI-vel, 60 enyhe AD-vel és 60 kognitív károsodással nem rendelkező) vizsgálunk longitudinális neuropszichológiai tesztekkel és agyi MRI-vizsgálatokkal egy 3 és fél éves vizsgálati időszak alatt. Az egyes diagnosztikai csoportok felét véletlenszerűen nagy dózisú (4000 NE p.o. napi) D3-vitaminnal (n=90) vagy standard dózisú D3-vitamin-kezelésre (n=90, akik napi 600 NE D3-vitamint kapnak) randomizálják. Az alacsony dózisú D3-vitamin kiválasztását az a cél határozta meg, hogy megfeleljen az Institute of Medicine (IOM) 800 NE/nap RDA-ajánlásnak idősebb felnőttek (71 év feletti) számára minden forrásból, beleértve az étrendet és a kiegészítőket is. Az idősebb felnőttek becsült átlagos étrendi VitD bevitele ~200 NE/nap. Így a VitD étrendből és az alacsony dózisú kiegészítésből származó együttes bevitele a vizsgálatunkban megközelítőleg az RDA (azaz. 800 NE/nap). Hat havonta (a 30. hónap kivételével) vért vesznek a VitD-szintek meghatározására, más klinikai laboratóriumokkal együtt.

A vizsgálat célja annak tesztelése, hogy a nagy dózisú orális VitD (4000 NE) kiegészítése sikeresen korrigálja-e a VitD-elégtelenséget, összehasonlítva a standard RDA dózisú VitD-vel (~800 NE teljes bevitel, amint azt az IOM 71 év felettieknek ajánlja) változatos közösségi alapú kohorsz, amelynek szérum VitD szintje <20 ng/ml a vizsgálat megkezdésekor. Az elsődleges cél a beavatkozás megvalósíthatóságának és a nagy dózisú VitD hatékonyságának bizonyítása a VitD-elégtelenség korrekciójában ebben a sokrétű, régi kohorszban. Elsődleges eredményünk a VitD-elégtelenség korrekciója lesz minden, napi 4000 NE-vel kezelt alanynál. A másodlagos cél a kezelés kognitív változásokra (végrehajtó funkcióra és globálisra) gyakorolt ​​hatásának becslése, valamint előzetes adatok gyűjtése, amelyek relevánsak a bizonyítékok szempontjából a lehetséges végleges III. fázisú vizsgálat előrehaladásához a demencia kockázatának kitett idős csoportokon. További elemzések azt vizsgálják, hogy a VitD-elégtelenség korrekciója korrelál-e a vérben és vizeletben mért kulcsfontosságú biomarkerek változásaival. A longitudinális MRI elemzések becslést adnak a kezelés hatásának mértékéről az agy atrófiájának arányára. Megvizsgáljuk a VitD receptor genotípus polimorfizmusait és azok hatását az orális kiegészítésre adott válaszra.

Látogatások ütemezése Szűrőlátogatás (1. látogatás). Azokat az idős résztvevőket, akiknek előzetesen diagnosztizáltak kognitív károsodást, MCI-t vagy enyhe fokú AD-t, megvizsgálják a potenciális vizsgálatba való belépés szempontjából. Bármilyen vizsgálati eljárás elvégzése előtt tájékozott beleegyezést kell szerezni. A következő értékeléseket a képernyőn (a 2. látogatás előtt) végzik el: MOCA, GDS, CDR, szűrőlaboratóriumok, majd agy MRI azok számára, akik jogosultak maradnak. A vér- és vizeletszűrési laboratóriumi eredményeket a vizsgáló vagy a megbízott felülvizsgálja a jogosultság értékelése céljából. Azokat a betegeket, akik nem felelnek meg az összes felvételi kritériumnak, vagy akik megfelelnek bármely kizárási kritériumnak, kivonják a vizsgálatból. Legfeljebb 45 nap áll rendelkezésre a Visit 1 szűrési eljárások, értékelések, valamint a laboratóriumi vizsgálatok és az agy MRI eredményeinek kiértékelésére.

Kiindulási látogatás (2. látogatás). A kezelési időszak egy kettős vak fázis, amely a 2. vizittel kezdődik, és a kezelés időtartama 3,5 év a kiindulástól az utolsó 42 hónapos vizitig. Azokat a betegeket, akik megfelelnek a bekerülési feltételeknek, besorolják és randomizálják a nagy dózisú 4000 NE P.o. VitD-re. napi vagy standard dózisú VitD (600 NE naponta). A randomizálást a diagnózis és a rassz szerint rétegzik úgy, hogy az egyes diagnosztikai alcsoportok 50%-a a nagy dózisú kezelési ágba kerüljön.

A kiindulási viziteken elvégzendő értékelések a következők: további neuropszichológiai tesztek, beleértve a SENAS-t és az ADAS-Cog-ot, az ECog-t, amelynek részei a résztvevő és az informátor által kitöltöttek. A szűrés vagy a kiindulási vizit alkalmával vett vérmintákat elküldik a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) szintjének mérésére és a genotipizálásra, hogy a VitD-receptor polimorfizmusait is tartalmazza minden beiratkozott alany esetében.

Telefonos bejelentkezés az 1. és 30. hónapban. Az 1. és a 30. hónapban minden beiratkozott résztvevővel rövid telefonhívást kezdeményeznek, hogy ellenőrizzék a vizsgálati gyógyszernek való megfelelést.

Kezelési időszak Látogatások a 6. és 18. hónapban (3. és 5. látogatás). A 6. és a 18. hónapban rövid vizitekre kerül sor, a vér VitD-szintjének és az ADAS-Cog-nak a vénapunkciójával. Ezenkívül felülvizsgálják és dokumentálják a tabletták számát és a vizsgálati gyógyszerek megfelelőségét.

A kezelési időszak látogatásai a 12., 24., 36. és 42. hónapban (4., 6., 8. és 9. vizit). Ezek a látogatások adják a tárgyalás fő kimenetelét. Ezeken a látogatásokon a következő értékeléseket kell elvégezni: Neuropszichológiai tesztelés SENAS, MOCA és ADAS-Cog segítségével. A funkcionális értékelési eszközök (a résztvevőtől és az adatközlőtől gyűjtve) az ECog és a CDR. A GDS-t is begyűjtik. Vérmintákat vesznek a VitD-szint mérésére, és a plazmát és a szérumot is tárolják további vizsgálatokhoz. Az utolsó értékelő látogatás a 42. hónapban (9. vizit) a páciens utolsó VitD-dózisának napján történik. Ezen a látogatáson egy volumetrikus agyi MRI vizsgálatot is végeznek.

Korai felmondás (ET) látogatás (ha van ilyen). Azon résztvevők számára, akik nem fejezik be ezt a 42 hónapos vizsgálatot, lehetőség szerint korai befejező látogatásra kerül sor. A korai felmondási látogatásokhoz a 42. hónapban általában begyűjtött összes intézkedést tervezzük.

Protokoll eljárások. Orvostörténeti, fizikális és neurológiai vizsgálat: A szűrés során teljes kórtörténetet készítenek a rendszerek áttekintésével és a közelmúltbeli gyógyszeres kórtörténettel. Minden vizsgálati beteg átfogó fizikális vizsgálatot kap a szűréskor és évente. Részletes neurológiai vizsgálatot végeznek akár a szűréskor, akár a kiinduláskor. A feltárt hiányosságokat szabványosított űrlapon dokumentálni kell. Az orvos funkcionális anamnézist és pszichiátriai/viselkedési anamnézist is vesz. A résztvevőket a kezelési időszak alatt (1. hónaptól 42. hónapig) szorosan ellenőrizni fogják, hogy felmérjék a mellékhatásokat vagy nemkívánatos eseményeket.

Vérvétel és laboratóriumi vizsgálatok. A vérmintákat EDTA-t tartalmazó szérumleválasztó csövekbe gyűjtik (a szérum összegyűjtésére). Egy EDTA csövet közvetlenül az UC Davis Medical Center (UCDMC) klinikai laboratóriumába küldenek teljes vérkép és hemoglobin A1C mérés céljából. Egy második EDTA csövet centrifugálunk 40 C-on a plazma összegyűjtésére. A második cső buffy coat-ját összegyűjtjük és lefagyasztjuk a genomiális DNS későbbi izolálásához. A szérum- és plazmamintákat az egyes vizsgálatokra specifikus térfogatokban aliquot részekre osztják, és -80 °C-on lefagyasztják az elemzésig.

Laboratóriumi vizsgálatok A VitD (25-OHD) szintet a képernyőn és azt követően 6 havonta kell elvégezni (szérum/vér, kivéve a 30. havi telefonos bejelentkezést). Klinikai laboratóriumok (szűrés): Átfogó Metabolikus Panel (CMP), CBC, UA, B12-vitamin a képernyőn. PT/PTT-t sorsolnak ki minden olyan résztvevő számára, akinek kórtörténetében koagulopátia vagy túlzott vérzés szerepel. Ha a fenti szűrőlaboratóriumok egyike sem kizárt, hozzáadunk homociszteint, PTH-t, nagy érzékenységű CRP-t, interleukin-6-ot (IL-6), IL-10-et, TNF-alfát, monocita kemoattraktáns protein-1-et (MCP-1), vér és vizelet Isoprostane F 2-α szintje. Gyulladásos markerek: az éves CRP vérszintet és a citokin panelt (IL-6, IL-10, TNF-alfa és MCP-1) a kiindulási állapotnál és a 42. hónapban (vagy ET-látogatásnál) mérik. Oxidatív károsodási markerek: Az izoprosztán F 2-α szintjét a vérben és a vizeletben a kiindulási értéknél és a 42. hónapban (vagy ET-vizit) mérik. A VitD-receptor genetikai elemzését olyan SNP-k esetében végzik el, amelyek korábban kognitív hanyatlással vagy AD-vel társultak: Apa1, Taq1, CdX és Bsml. Biztonsági okokból szükség szerint a következő laborvizsgálatokat kell elvégezni: Vizelet és szérum Calcium PRN vesekövek, tenyészetek (pl. vizelet, vér) és mikrobiológiai vizsgálatok, ha magas a wbc-szám. Évente megismételjük a CMP-t (12., 24., 36. és 42. hónapban), a PTH-szintet pedig a 42. hónapban (vagy ET látogatáson).

Neuropszichológiai tesztelés. A szűréskor, valamint a 12, 24, 36 és 42 hónapos vizitek alkalmával minden alany neuropszichológiai vizsgálaton esik át a MOCA segítségével. A spanyol angol neuropszichológiai értékelési skálát (SENAS) az alapvonalon és a 12, 24, 36 és 42 hónapos irodai látogatások alkalmával adják be. Az ADAS-Cog-ot a kiinduláskor és 6 havonta kell beadni (kivéve a 30. hónapot).

Funkcionális értékelések. Minden alany funkcionális értékelésen megy keresztül az ECog-val (a napi funkció informátor alapú mérése) és a CDR-rel a szűrés/alapvonal, valamint a 12., 24., 36. és 42. hónapban.

Diétás felmérés. Étrendi adatokat gyűjtenek a VitD élelmiszerforrásokból származó általános bevitelének felmérésére. A résztvevőket vagy gondozóikat validált VitD-kérdőív segítségével kérdezik meg.

Egyéb klinikai műszerek/értékelések. Minden alany teljesíti a Geriatric Depression Scale (GDS) skálát a szűréskor és a 12, 24 és 42 hónapos felméréseken.

Agyi MRI eljárás és elemzés. A strukturális agyi MRI-t a szűréskor és a vizsgálat végén (42 hónap, vagy az ET-látogatás időpontjában) minden beiratkozott résztvevő megkapja. Az alanyokat az UC Davis Imaging Research Centerben vizsgálják meg egy 3 Tesla Siemens Tim Trio géppel és ADNI-kompatibilis impulzusszekvenciákkal.

MRI felvétel és elemzés. Az MRI felvétel magában foglalja a T1-súlyozott, gyors T2-t, a folyadékgyengített inverziós helyreállítást (FLAIR) és a diffúziós tenzoros képalkotást (DTI). Az MRI-adatokat elemzik a regionális agy-, szürke-, fehér- és CSF-térfogatok számszerűsítésére. Minden alany rendelkezik a regionális WMH, DTI és szürkeállomány mértékeinek kiindulási és longitudinális számszerűsítésével.

Statisztikai elemzési terv (SAP), hipotézisvizsgálat és statisztikai szempontok.

A hipotézisvizsgálati stratégiák és a teljesítményszámítások rövid leírása célonként külön-külön az alábbiakban található. Minden teljesítményszámítás kétoldali tesztet feltételezett, és alfa=0,05 eltérő rendelkezés hiányában.

1. cél: Összehasonlítani a nagy dózisú és a standard dózisú orális VitD hatékonyságát az alacsony VitD állapot korrigálásában egy sokszínű, közösségi alapú kohorszban.

1.1. hipotézis: A VitD-elégtelenség korrekciójának aránya magasabb nagy dózisú, mint standard dózisú orális VitD-kiegészítés után.

Analitikai terv. Az e célt szolgáló elsődleges elemzések két részből állnak: 1) az egyes csoportokba véletlenszerűen kiválasztott személyek százalékos arányának leíró összefoglalása, akiknek VitD-szintje eléri és ott is marad a megfelelő tartományban (>20 ng/ml); és 2) a megfelelő tartományt elérő egyének százalékos arányának összehasonlítása a nagy dózisú és a standard dózisú csoportok között. Kiszámoljuk azoknak az egyéneknek a százalékos arányát, akik elérik a megfelelő VitD-szintet hat hónapig, azt a százalékot, akik ezt a szintet fenntartják a 6. hónaptól a 42. hónapig, és 95%-os konfidencia intervallumot. Az arányok rétegezett pontos tesztjét használjuk a csoportok százalékos arányának összehasonlítására. A másodlagos elemzések jellemezni fogják a VitD-szintek pályáját a két csoportban az idő múlásával, vegyes hatású modellek segítségével, hogy felmérjék a változási mintákat, és különösen azt, hogy a szintek fennsík vagy tovább emelkednek.

Teljesítményszámítások. Ha csoportonként 76-90 egyén van, akkor több mint 80%-os képességünk lesz kimutatni a megfelelő szintet elérő vagy fenntartó százalékos különbséget a csoportok között, feltéve, hogy a százalékos arány a nagy dózisú csoportban legalább 90%, a standardban pedig legalább 90%. dóziscsoport nem több, mint 72%.

2. cél: Felmérni a nagy dózisú és a standard dózisú VitD hatását a kognitív pályák megváltoztatására, és előzetes adatok gyűjtése, amelyek relevánsak egy potenciális III. fázisú vizsgálat megtervezéséhez idős, veszélyeztetett csoportokban.

2.1. hipotézis: A nagy dózisú VitD-kiegészítés kisebb mértékű kognitív hanyatlással (jobb kognitív pálya) jár a végrehajtó funkciókban 3 és fél év alatt, mint a standard dózist kapóknál.

Indoklás. Megfigyeléses vizsgálatunk publikált adatai szignifikáns különbséget mutattak a csökkenés mértékében az elégtelen vagy hiányos szérum VitD-szinttel rendelkezők és a megfelelő tartományban lévők között. Ha a nagy dózisú VitD-kiegészítés a kognitív hanyatlás lelassulását eredményezi, hasonlóan ahhoz, amit a nem megfelelő vagy hiányos csoport és a megfelelő csoport csökkenése között tapasztaltunk, a hatékonyság (1. cél) és a biológiai mechanizmus (3. cél) mellett, egy ilyen eredmény támogatná a III. fázisú klinikai vizsgálatra való áttérést a nagy dózisú VitD klinikai hatékonyságának végleges bizonyítására.

Analitikai terv. Ennek a célnak az elsődleges eredménye a SENAS vezetői funkció pontszáma, amelyet évente értékelnek a próba során. Másodlagos eredmény az ADAS-Cog (globális megismerés). Az analitikai stratégia minden kimenetelre ugyanaz, és a kezelés szándékán alapuló megközelítést alkalmazza, amelyben a nagy dózisú csoportba randomizált mindenkit összehasonlítanak a standard dózisra randomizáltakkal, függetlenül a kezelés betartásától; a másodlagos kezelésként végzett elemzések a folyamatos szérum VitD-szinteket használják a VitD-nek való kitettség mértékeként a "dózis-válasz" kapcsolat értékelésére. A VitD-pályák másodlagos analízisénél fentebb leírtakhoz hasonló vegyes hatású regressziós modelleket fogunk használni a csökkenési ráták közötti különbségek értékelésére. A modellek között szerepel továbbá az életkor, az iskolai végzettség, az etnikai hovatartozás, az ApoE4 státusz, a BMI és a vérvétel évszaka, mint kovariáns. A másodlagos elemzések összehasonlítják azokat, akiknek hat hónapig megfelelő szérum VitD-szintjük van (akik a kezelés időtartama alatt fenntartják a szintjüket) a folyamatos VitD-elégtelenségben szenvedőkkel. A további másodlagos elemzések a folyamatos szérum VitD-szinteket használják időbeli változókként a modellekben annak felmérésére, hogy az idő múlásával a szintek hogyan kapcsolódnak a kognitív funkciók szintjéhez és változásához.

Teljesítményszámítások. Mivel ez a II. fázisú vizsgálat a hatékonyságra vonatkozó előzetes bizonyítékokat értékeli, az I. típusú hibaarányt (alfa) 0,05-re állítják, és a teljesítményt egy egyirányú teszt alapján határozzák meg, ahogy az a II. fázisú vizsgálatoknál szokásos annak felmérésére, hogy a csökkenés mértéke lassabb a nagy dózisú csoportban, mint a standard dózisú csoportban. A végrehajtó funkciók változásának személyenkénti és személyen belüli változékonyságának előzetes adatokból származó becsléseit használva, csoportonként 76 fővel (befejezőkkel), 80%-os képességünk lesz a végrehajtó funkciók hanyatlásának mértékében mutatkozó különbség kimutatására a tapasztalt hatások alapján. megfigyeléses vizsgálatunkban. Legfeljebb 15,5%-os lemorzsolódási arányt teszünk lehetővé, ha nincs összefüggés a hiányzó adatokkal.

3. cél (feltáró): Összehasonlítani a nagy dózisú VitD és a standard dózisú VitD hatását az agy egészséges öregedésével kapcsolatos kulcsfontosságú agyi, vér- és vizelet biomarkerekre.

3.1. hipotézis: A nagy dózisú VitD-kiegészítés kevesebb agysorvadással (teljes szürke + fehérállomány térfogat) és kevesebb hippocampális térfogatvesztéssel jár 3 és fél év alatt, mint a standard dózisú VitD-t kapóknál.

3.2 hipotézis: A vér gyulladásos markerei alacsonyabbak a nagy dózisú VitD-kiegészítésben részesülőknél, mint a standard dózisú VitD-t kapóknál.

3.3. hipotézis: Az oxidatív stressz vér és vizelet markerei alacsonyabbak a nagy dózisú VitD-kiegészítésben részesülőknél, mint a standard dózisú VitD-t kapóknál.

Indoklás. Az MRI, a vér- és vizeletmarkerek információt nyújtanak a VitD-pótlás lehetséges biológiai mechanizmusairól, és különösen a VitD-elégtelenség korrekciójáról. Ezek a feltáró hipotézisek további bizonyítékot szolgáltatnak a VitD-kiegészítés előnyeire a veszélyeztetett idős egyének esetében.

Analitikai terv Az elemzési stratégia mindegyik hipotézis esetében hasonló lesz. MRI és vérmérések (pl. CRP, IL-6, IL-10, TNF-alfa) és vizelet (pl. izoprosztán) a kiinduláskor és a 42. hónapban (vagy az ET). Az elsődleges eredmény az utolsó látogatás értéke lesz. Mivel ez egy randomizált vizsgálat, várható, hogy a kiindulási átlagok hasonlóak lesznek a két csoportban, így az intézkedés elsődleges összehasonlítása az utolsó vizit alkalmával felmérheti a magas és a standard dózisú VitD-kiegészítés hatását. Lineáris regressziót alkalmazunk, az alapmértéket kovariánsként használva. Más kovariánsok, köztük az életkor és az ApoE4 állapot is szerepelni fognak a modellekben. Az utolsó látogatás időpontjában fennálló különbségek figyelembevétele érdekében (mivel egyes látogatások a próba vége előtti terminális látogatások is lehetnek), a kiindulási időpont óta eltelt időt is figyelembe kell venni. A maradékok normalitása, az állandó variancia és a linearitás modellfeltevéseit ellenőrizzük, és szükség esetén transzformációkat vagy nemlineáris modelleket alkalmazunk. A másodlagos elemzések összehasonlítják azokat az egyéneket, akiknek tartósan korrigált VitD-szintje van, és azokkal, akiknél továbbra is elégtelen. A hipotézisek alátámaszthatók, ha a terminális vizit átlagos szintjei javulnak a nagy dózisú csoportban a standard dózisú csoporthoz képest.

Teljesítményszámítások. 152 egyed esetén 80%-os képességünk lesz arra, hogy a csoportok között 0,46 szórásnyi eltérést (SD) észleljünk. Az Alzheimer-kór Neuroimaging Initiative adatait felhasználva az agysorvadás és a hippocampalis atrófia 3 és fél év alatt a normál és az MCI egyének között 0,53-0,69 között volt. SD. Ezért elegendő erővel rendelkezünk ahhoz, hogy észleljük az atrófiás ráta lassulását, amely összehasonlítható az MCI-ben szenvedő alanyok javulásával a kognitívan normális egyének arányához képest a VitD-kiegészítés révén.

További feltáró elemzések. További elemzések fogják megvizsgálni a nagy dózisú VitD hatását a hangulatmérőkre (GDS), a GDS-t használva a vegyes hatású regressziós modellek eredményeként. Mivel a VitD-kiegészítésre adott válasz VitD-receptor genotípusonként eltérő lehet, a genotípus és a kognitív hanyatlás, valamint az agysorvadás közötti összefüggést a 2. célhoz és a 3.1 hipotézishez használt modellekhez genotípus hozzáadásával vizsgáljuk. A III. fázisú klinikai vizsgálat megtervezéséhez a hatások diagnózisonkénti különbségeit fogják feltárni. A szérumot és a plazmát biobankba fogjuk helyezni, így ezeket az anyagokat további elemzésekhez, amelyek magukban foglalhatják a metabolomikát és a további genetikai jellemzést.