Suplementos de vitamina D en dosis altas en adultos mayores

Diseño general Este ensayo clínico aleatorizado de fase 2 de suplementos de vitamina D (VitD) en dosis altas frente a dosis estándar tiene como objetivo demostrar la viabilidad de la intervención en una cohorte diversa reclutada por la comunidad y proporcionar una estimación de los tamaños del efecto del tratamiento en el cambio cognitivo. y medidas volumétricas de resonancia magnética cerebral como los resultados principales. Estudiaremos a 180 participantes de edad avanzada (aproximadamente 60 con deterioro cognitivo leve, 60 con EA leve y 60 sin deterioro cognitivo) con pruebas neuropsicológicas longitudinales y resonancias magnéticas cerebrales durante un período de estudio de tres años y medio. La mitad de cada grupo de diagnóstico se asignará al azar al tratamiento con dosis altas (4000 UI por vía oral al día) de vitamina D3 (n=90) o al tratamiento con dosis estándar de vitamina D3 (n=90 que recibirán 600 UI de vitamina D3 al día). La elección de la dosis baja de vitamina D3 estuvo determinada por el objetivo de cumplir con la recomendación RDA del Instituto de Medicina (IOM) de 800 UI/día para adultos mayores (edad >71 años) de todas las fuentes, incluidas la dieta y los suplementos. La ingesta dietética promedio estimada de VitD por parte de los adultos mayores es de ~200 UI/día. Por lo tanto, la ingesta combinada de VitD de la dieta y el suplemento de dosis baja en nuestro estudio será aproximadamente la RDA (es decir, 800 UI/día). Se recolectará sangre cada 6 meses (excepto el mes 30) para los niveles de VitD junto con otros laboratorios clínicos.

Este estudio tiene como objetivo probar si la suplementación con dosis altas de VitD oral (4000 UI) corregirá con éxito la insuficiencia de VitD, en comparación con el tratamiento con dosis estándar de VitD RDA (~800 UI de ingesta total, según lo recomendado por el IOM para personas mayores de 71 años) en un cohorte diversa basada en la comunidad con niveles séricos de VitD <20 ng/ml al ingreso al estudio. Los objetivos principales son probar la viabilidad de la intervención y la eficacia de dosis altas de VitD para corregir la insuficiencia de VitD en esta diversa cohorte antigua. Nuestro resultado primario será la corrección de la insuficiencia de VitD en todos los sujetos tratados con 4000 UI diarias. Los objetivos secundarios son proporcionar una estimación de los tamaños del efecto del tratamiento sobre el cambio cognitivo (función ejecutiva y global) y recopilar datos preliminares relevantes para la evidencia para avanzar con un posible estudio definitivo de fase III en grupos de ancianos con riesgo de demencia. Análisis adicionales probarán si la corrección de la insuficiencia de VitD se correlaciona con cambios en biomarcadores clave medidos en sangre y orina. Los análisis longitudinales de resonancia magnética proporcionarán una estimación del tamaño del efecto del tratamiento en la tasa de atrofia cerebral. También examinaremos los polimorfismos del genotipo del receptor de VitD y su impacto en la respuesta a la suplementación oral.

Calendario de visitas Visita de selección (Visita 1). Los participantes de edad avanzada con un diagnóstico previo de Sin Deterioro Cognitivo, DCL o EA leve serán evaluados para su posible ingreso al estudio. Se obtendrá el consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio. Las siguientes evaluaciones se realizarán en la pantalla (antes de la Visita 2): MOCA, GDS, CDR, laboratorios de detección, luego resonancia magnética cerebral para aquellos que siguen siendo elegibles. Los resultados del análisis de sangre y orina serán revisados ​​por el investigador o la persona designada para evaluar la elegibilidad. Los pacientes que no cumplan con todos los criterios de inclusión o que cumplan con los criterios de exclusión serán descontinuados del estudio. Se permiten hasta 45 días para completar los procedimientos de detección de la Visita 1, las evaluaciones y la evaluación de los resultados de las pruebas de laboratorio y la resonancia magnética cerebral.

Visita de referencia (Visita 2). El período de tratamiento es una fase doble ciego que comienza en la Visita 2, con una duración del tratamiento de 3 años y medio desde el inicio hasta la visita final de 42 meses. Los pacientes que cumplan con los criterios de ingreso serán inscritos y aleatorizados a dosis altas de VitD 4000 UI p.o. Dosis diaria o estándar de VitD (600 UI diarias). La aleatorización se estratificará por diagnóstico y raza, de modo que el 50 % de cada subgrupo de diagnóstico se aleatorizará al brazo de tratamiento de dosis alta.

Las evaluaciones que se realizarán en las visitas de línea de base son: pruebas neuropsicológicas adicionales que incluyen el SENAS y ADAS-Cog, el ECog que tiene secciones completadas por el participante y el informante. Las muestras de sangre extraídas en la visita de selección o inicial se enviarán para medir el nivel de hormona paratiroidea (PTH) y genotipificar para incluir polimorfismos del receptor de VitD para todos los sujetos inscritos.

Check-Ins telefónicos en los Meses 1 y 30. Se realizarán breves llamadas telefónicas a todos los participantes inscritos en el Mes 1 y el Mes 30 para verificar el cumplimiento con la medicación del estudio.

Período de tratamiento Visitas en los Meses 6 y 18 (Visitas 3 y 5). Se realizarán breves visitas en el Mes 6 y el Mes 18, con venopunción para el nivel de VitD en sangre y el ADAS-Cog. Además, se revisarán y documentarán los recuentos de píldoras y el cumplimiento del fármaco del estudio.

Período de tratamiento Visitas en los Meses 12, 24, 36 y 42 (Visitas 4, 6, 8 y 9). Estas visitas proporcionarán las principales medidas de resultado para el ensayo. Las evaluaciones a realizar en estas visitas son: Pruebas neuropsicológicas con el SENAS, MOCA y el ADAS-Cog. Los instrumentos de evaluación funcional (recolectados del participante e informante) son el ECog y el CDR. También se recopilarán los GDS. Se extraerán muestras de sangre para medir el nivel de VitD, y tanto el plasma como el suero se almacenarán para estudios adicionales. La visita de evaluación final en el Mes 42 (Visita 9) tendrá lugar el día de la última dosis de VitD del paciente. En esta visita también se obtendrá un estudio volumétrico de resonancia magnética del cerebro.

Visita de terminación anticipada (ET) (si corresponde). Para los participantes que no completen este estudio de 42 meses, se realizará una visita de finalización anticipada siempre que sea posible. Para las visitas de terminación anticipada, planeamos obtener todas las medidas generalmente recolectadas en el Mes 42.

Procedimientos de Protocolo. Historial médico, examen físico y neurológico: en la selección se realizará un historial médico completo con revisión de los sistemas y el historial reciente de medicamentos. Todos los pacientes del estudio recibirán un examen físico completo en la selección y anualmente. Se realizará un examen neurológico detallado ya sea en la selección o al inicio del estudio. Cualquier déficit identificado se documentará utilizando un formulario estandarizado. El médico también toma una historia funcional y una historia psiquiátrica/conductual. Los participantes serán monitoreados de cerca durante el período de tratamiento (del mes 1 al 42) para evaluar los efectos secundarios o eventos adversos.

Extracción de sangre y pruebas de laboratorio. Las muestras de sangre se recolectarán en tubos separadores de suero (para recolectar suero) que contengan EDTA. Se enviará un tubo de EDTA directamente al laboratorio clínico del Centro Médico de UC Davis (UCDMC) para realizar un hemograma completo y medir la hemoglobina A1C. Se centrifugará un segundo tubo con EDTA a 40 °C para recolectar plasma. La capa leucocítica del segundo tubo se recogerá y congelará para el posterior aislamiento del ADN genómico. Las muestras de suero y plasma se dividirán en alícuotas en volúmenes específicos para cada ensayo y se congelarán a -800 °C hasta su análisis.

El nivel de VitD (25-OHD) de los análisis de laboratorio se realizará en el examen y cada 6 meses después (suero/sangre, excepto la visita de verificación telefónica del mes 30). Laboratorios clínicos (detección): Panel metabólico integral (CMP), CBC, UA, vitamina B12 en la detección. Se sorteará PT/PTT para cualquier participante con antecedentes de coagulopatía o sangrado excesivo. Si ninguno de los laboratorios de detección anteriores es excluyente, agregaremos homocisteína, PTH, CRP de alta sensibilidad, interleucina-6 (IL-6), IL-10, TNF-alfa, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), Niveles de isoprostano F 2-α en sangre y orina. Marcadores inflamatorios: los niveles anuales de PCR en sangre y el panel de citoquinas (IL-6, IL-10, TNF-alfa y MCP-1) se medirán al inicio y al mes 42 (o visita ET). Marcadores de daño oxidativo: los niveles de isoprostano F 2-α en sangre y orina se medirán al inicio y al mes 42 (o en la visita ET). Se realizará el análisis genético del receptor de VitD para los SNP previamente asociados a deterioro cognitivo o EA: Apa1, Taq1, CdX y Bsml. Por motivos de seguridad, se realizarán los siguientes análisis de laboratorio según sea necesario: orina y suero Calcio PRN cálculos renales, cultivos (p. orina, sangre) y pruebas de microbiología si hay un recuento alto de glóbulos blancos. Repetiremos CMP anualmente (meses 12, 24, 36 y 42), y nivel de PTH en el mes 42 (o visita ET).

Pruebas Neuropsicológicas. Todos los sujetos se someterán a pruebas neuropsicológicas con el MOCA en la selección y en las visitas de 12, 24, 36 y 42 meses. La Escala de Evaluación Neuropsicológica en Español Inglés (SENAS) se administrará al inicio del estudio y en las visitas al consultorio a los 12, 24, 36 y 42 meses. El ADAS-Cog se administrará al inicio del estudio y cada 6 meses (excepto el mes 30).

Evaluaciones Funcionales. Todos los sujetos se someterán a evaluaciones funcionales con ECog (medida de función diaria basada en informantes) y CDR en la selección/línea de base y en los meses 12, 24, 36 y 42.

Encuesta dietética. Se recopilarán datos dietéticos para evaluar la ingesta general de VitD de las fuentes de alimentos. Los participantes o sus cuidadores serán entrevistados utilizando un Cuestionario VitD validado.

Otros instrumentos/evaluaciones clínicas. Todos los sujetos completarán la Escala de depresión geriátrica (GDS) en la selección y en las evaluaciones de 12, 24 y 42 meses.

Procedimiento y análisis de resonancia magnética cerebral. La resonancia magnética cerebral estructural se adquirirá en la selección y al final del estudio (42 meses, o en el momento de la visita ET) para todos los participantes inscritos. Los sujetos serán escaneados en el Centro de Investigación de Imágenes de UC Davis utilizando una máquina Siemens Tim Trio de 3 Tesla y secuencias de pulso compatibles con ADNI.

Adquisición y análisis de resonancia magnética. La adquisición de MRI incluirá T1 ponderado, T2 rápido, recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) e imágenes de tensor de difusión (DTI). Los datos de resonancia magnética se analizarán para la cuantificación de los volúmenes regionales del cerebro, gris, blanco y LCR. Todos los sujetos tendrán una cuantificación basal y longitudinal de las medidas regionales de WMH, DTI y materia gris.

Plan de Análisis Estadístico (SAP), Contraste de Hipótesis y Consideraciones Estadísticas.

A continuación se proporciona una breve descripción de las estrategias de prueba de hipótesis y los cálculos de poder por separado por objetivo. Todos los cálculos de potencia supusieron una prueba bilateral y alfa=0,05 a menos que se especifique lo contrario.

Objetivo 1: Comparar la eficacia de la VitD oral en dosis alta frente a la dosis estándar para corregir el estado bajo de VitD en una cohorte diversa basada en la comunidad.

Hipótesis 1.1: La tasa de corrección de la insuficiencia de VitD es mayor después de la administración de suplementos orales de VitD en dosis altas en comparación con la dosis estándar.

Plan Analítico. Los análisis primarios para este objetivo constarán de dos partes: 1) un resumen descriptivo del porcentaje de individuos aleatorizados a cada grupo cuyos niveles de VitD alcanzan y continúan en el rango adecuado (>20 ng/ml); y 2) una comparación del porcentaje de individuos cuyos niveles alcanzan el rango adecuado entre los grupos de dosis alta y dosis estándar. Calcularemos el porcentaje de personas que alcanzan niveles adecuados de VitD a los seis meses, el porcentaje que mantiene estos niveles desde el mes 6 hasta el 42 y los intervalos de confianza del 95 %. Se utilizará una prueba exacta estratificada de proporciones para comparar porcentajes entre grupos. Los análisis secundarios caracterizarán la trayectoria de los niveles de VitD en los dos grupos a lo largo del tiempo utilizando modelos de efectos mixtos para evaluar los patrones de cambio y, en particular, si los niveles se estabilizan o continúan aumentando.

Cálculos de potencia. Con 76-90 individuos por grupo, tendremos más del 80 % de poder para detectar una diferencia en el porcentaje que alcance o mantenga niveles adecuados entre los grupos, suponiendo que el porcentaje en el grupo de dosis alta sea al menos del 90 % y el porcentaje en el grupo de dosis estándar. grupo de dosis no es más del 72%.

Objetivo 2: Evaluar el efecto de VitD en dosis alta frente a dosis estándar en la alteración de las trayectorias cognitivas y recopilar datos preliminares relevantes para el diseño de un posible ensayo de fase III en grupos de riesgo de ancianos.

Hipótesis 2.1: La suplementación con altas dosis de VitD se asocia con un menor deterioro cognitivo (mejor trayectoria cognitiva) en la función ejecutiva durante 3 ½ años que en aquellos que reciben la dosis estándar.

Razón fundamental. Los datos publicados de nuestro estudio observacional mostraron una diferencia significativa en las tasas de disminución entre aquellos con niveles séricos de VitD insuficientes o deficientes y aquellos cuyos niveles están en el rango adecuado. Si la suplementación con altas dosis de VitD da como resultado una disminución del deterioro cognitivo, similar a la observada entre el deterioro en el grupo inadecuado o deficiente y el grupo adecuado, además de evidencia de efectividad (Objetivo 1) y mecanismo biológico (Objetivo 3), dicho resultado respaldaría el paso a un ensayo clínico de Fase III para una demostración definitiva de la eficacia clínica de las altas dosis de VitD.

Plan Analítico. El resultado primario para este objetivo es el puntaje de función ejecutiva de SENAS, evaluado anualmente durante el transcurso del ensayo. Un resultado secundario es el ADAS-Cog (cognición global). La estrategia analítica es la misma para cada resultado y utilizará un enfoque de intención de tratar en el que todos los asignados al azar al grupo de dosis alta se compararán con los asignados al azar a la dosis estándar, independientemente de la adherencia al tratamiento; los análisis secundarios de tratamiento utilizarán niveles continuos de VitD en suero como una medida de exposición a VitD para evaluar una relación de "dosis-respuesta". Se utilizarán modelos de regresión de efectos mixtos, similares a los descritos anteriormente para los análisis secundarios de las trayectorias de VitD, para evaluar las diferencias en las tasas de disminución. Los modelos incluirán además la edad, la educación, el origen étnico, el estado de ApoE4, el IMC y la temporada de extracción de sangre como covariables. Los análisis secundarios compararán a aquellos con niveles séricos adecuados de VitD a los seis meses (que mantienen los niveles durante todo el período de tratamiento) con aquellos con insuficiencia continua de VitD. Los análisis secundarios adicionales utilizarán los niveles continuos de VitD en suero como variables variables en el tiempo en los modelos para evaluar cómo los niveles a lo largo del tiempo se asocian con el nivel y el cambio en la función cognitiva.

Cálculos de potencia. Debido a que este ensayo de Fase II evaluará la evidencia preliminar de eficacia, la tasa de error tipo I (alfa) se establecerá en 0,05 y el poder estadístico se basará en una prueba de una cola como es estándar para los ensayos de Fase II para evaluar si las tasas de disminución son más lento en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis estándar. Usando estimaciones de la variabilidad entre personas y dentro de la persona en el cambio de la función ejecutiva a partir de datos preliminares, con 76 individuos (completadores) por grupo, tendremos un poder del 80 % para detectar una diferencia en la tasa de disminución de la función ejecutiva, según los efectos observados en nuestro estudio observacional. Permitimos una tasa de deserción de hasta el 15,5 % sin correlación con los datos faltantes.

Objetivo 3 (exploratorio): Comparar los efectos de altas dosis de VitD versus dosis estándar de VitD en biomarcadores clave del cerebro, la sangre y la orina relevantes para el envejecimiento cerebral saludable.

Hipótesis 3.1: La suplementación con altas dosis de VitD se asocia con menos atrofia cerebral (volumen total de materia gris + blanca) y menos pérdida de volumen del hipocampo durante 3 ½ años que en aquellos con dosis estándar de VitD.

Hipótesis 3.2: Los marcadores inflamatorios en la sangre son más bajos en las personas que reciben suplementos de dosis altas de VitD en comparación con las personas que reciben dosis estándar de VitD.

Hipótesis 3.3: Los marcadores de estrés oxidativo en sangre y orina son más bajos en las personas que reciben suplementos de dosis altas de VitD en comparación con las personas que reciben dosis estándar de VitD.

Razón fundamental. Los marcadores de resonancia magnética, sangre y orina brindan información sobre los posibles mecanismos biológicos de la suplementación con VitD y, en particular, la corrección de la insuficiencia de VitD. Estas hipótesis exploratorias proporcionarán más evidencia del beneficio de la suplementación con VitD en personas mayores en riesgo.

Plan analítico La estrategia de análisis será similar para cada una de estas hipótesis. MRI y medidas de sangre (p. PCR, IL-6, IL-10, TNF-alfa) y orina (p. isoprostano) se adquirirá al inicio y en el mes 42 (o el ET). El resultado principal será el valor de la visita final. Debido a que este es un ensayo aleatorizado, se espera que las medias iniciales sean similares en los dos grupos, de modo que una comparación primaria de la medida en la visita final proporcione una evaluación del impacto de la suplementación con VitD en dosis alta versus estándar. Se utilizará la regresión lineal, utilizando la medida de la línea de base como covariable. En los modelos se incluirán otras covariables, incluida la edad y el estado de ApoE4. Para tener en cuenta las diferencias en el momento de la visita final (dado que algunas pueden ser visitas terminales antes del final del ensayo), se incluirá el tiempo desde la línea de base. Se verificarán los supuestos del modelo de normalidad de los residuos, varianza constante y linealidad y, si es necesario, se utilizarán transformaciones o modelos no lineales. Los análisis secundarios compararán a aquellos individuos que han sostenido niveles corregidos de VitD versus aquellos que siguen siendo insuficientes. Las hipótesis se confirmarán si los niveles promedio en la visita terminal mejoran en el grupo de dosis alta en relación con el grupo de dosis estándar.

Cálculos de potencia. Con 152 personas, tendremos un poder del 80 % para detectar una diferencia entre grupos tan pequeña como 0,46 desviaciones estándar (DE). Utilizando datos de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer, la atrofia cerebral y la atrofia del hipocampo durante 3 años y medio entre individuos normales y con deterioro cognitivo leve osciló entre 0,53 y 0,69. DAKOTA DEL SUR. Por lo tanto, tendremos el poder suficiente para detectar una disminución en las tasas de atrofia comparable a una mejora de los sujetos con MCI a la tasa de individuos cognitivamente normales a través de la suplementación con VitD.

Análisis exploratorios adicionales. Los análisis adicionales examinarán los efectos de altas dosis de VitD en las medidas del estado de ánimo (GDS), usando el GDS como el resultado en modelos de regresión de efectos mixtos. Debido a que la respuesta a la suplementación con VitD puede diferir según el genotipo del receptor de VitD, se explorará la asociación entre el genotipo y el deterioro cognitivo y la atrofia cerebral agregando el genotipo a los modelos utilizados para el Objetivo 2 y la Hipótesis 3.1. Para la planificación del ensayo clínico de Fase III, se explorarán las diferencias en los efectos por diagnóstico. Realizaremos un biobanco de suero y plasma para que estos materiales estén disponibles para análisis adicionales que podrían incluir metabolómica y caracterización genética adicional.