Højdosis D-vitamintilskud hos ældre voksne

Generelt design Dette fase 2 randomiserede kliniske forsøg med højdosis versus standarddosis vitamin D (VitD) tilskud har til formål at bevise gennemførligheden af ​​interventionen i en mangfoldig samfundsrekruteret kohorte og at give et estimat over effektstørrelserne af behandling på kognitive ændringer og hjerne-MRI volumetriske målinger som de vigtigste resultater. Vi vil studere 180 ældre deltagere (ca. 60 med MCI, 60 med mild AD og 60 uden kognitiv svækkelse) med longitudinelle neuropsykologiske tests og hjerne-MR-scanninger over en 3½-årig undersøgelsesperiode. Halvdelen af ​​hver diagnostisk gruppe vil blive randomiseret til behandling med højdosis (4.000 IE p.o. dagligt) D3-vitamin (n=90) eller til standarddosis D3-vitaminbehandling (n=90, som vil modtage 600 IE D3-vitamin dagligt). Valget af den lave dosis af vitamin D3 blev bestemt af målet om at opfylde Institute of Medicine (IOM) RDA-anbefaling på 800 IE/dag for ældre voksne (alder >71 år) fra alle kilder, inklusive både diæt og kosttilskud. Ældre voksnes estimerede gennemsnitlige kostindtag af VitD er ~200 IE/dag. Således vil det kombinerede indtag af VitD fra kosten og lavdosistilskuddet i vores undersøgelse være cirka RDA (dvs. 800 IE/dag). Blod vil blive indsamlet hver 6. måned (undtagen måned 30) for VitD-niveauer sammen med andre kliniske laboratorier.

Denne undersøgelse har til formål at teste, om tilskud med højdosis oral VitD (4.000 IE) med succes vil korrigere VitD-insufficiens sammenlignet med behandling med standard RDA-dosis VitD (~800 IE samlet indtag, som anbefalet af IOM for personer > 71 år) i en mangfoldig samfundsbaseret kohorte med serum VitD-niveauer <20 ng/ml ved studiestart. De primære mål er at bevise gennemførligheden af ​​interventionen og effektiviteten af ​​højdosis VitD til at korrigere VitD-insufficiens i denne mangfoldige gamle kohorte. Vores primære resultat vil være korrektion af VitD-insufficiens hos alle forsøgspersoner, der behandles med 4.000 IE dagligt. Sekundære mål er at give et estimat over effektstørrelserne af behandling på kognitive forandringer (eksekutiv funktion og global) og at indsamle foreløbige data, der er relevante for evidensen for at komme videre med et potentielt endeligt fase III-studie i ældre grupper med risiko for demens. Yderligere analyser vil teste, om korrektion af VitD-insufficiens korrelerer med ændringer i nøglebiomarkører målt i blod og urin. Longitudinelle MR-analyser vil give et estimat af behandlingens effektstørrelse på hjerneatrofihastighed. Vi vil også undersøge VitD receptor genotype polymorfismer og deres indvirkning på respons på oral tilskud.

Tidsplan for besøg Screeningsbesøg (besøg 1). Ældre deltagere med en tidligere diagnose af enten ingen kognitiv svækkelse, MCI eller mild AD, vil blive screenet for potentiel deltagelse i undersøgelsen. Informeret samtykke vil blive indhentet, før der udføres undersøgelsesprocedurer. Følgende vurderinger vil blive udført på skærmen (før besøg 2): MOCA, GDS, CDR, screeningslaboratorier og derefter hjerne-MRI for dem, der fortsat er berettigede. Blod- og urinscreeningslaboratorieresultater vil blive gennemgået af investigator eller udpeget for vurdering af berettigelse. Patienter, der ikke opfylder alle inklusionskriterier, eller som opfylder nogen eksklusionskriterier, vil blive afbrudt fra undersøgelsen. Op til 45 dage er tilladt til gennemførelse af visit 1 screeningsprocedurer, vurderinger og evaluering af resultater fra laboratorietests og hjerne-MR.

Baseline-besøg (besøg 2). Behandlingsperioden er en dobbeltblind fase, der begynder ved besøg 2, med behandlingsvarighed på 3½ år fra baseline til det sidste 42 måneders besøg. Patienter, der opfylder adgangskriterierne, vil blive indskrevet og randomiseret til højdosis VitD 4.000 IE p.o. daglig eller standarddosis VitD (600 IE dagligt). Randomisering vil blive stratificeret efter diagnose og race, således at 50 % af hver diagnostisk undergruppe vil blive randomiseret til højdosisbehandlingsarmen.

Vurderinger, der skal udføres ved baseline-besøgene, er: yderligere neuropsykologiske test, herunder SENAS og ADAS-Cog, ECog, som har sektioner udfyldt af deltageren og informanten. Blodprøver udtaget ved screeningen eller baselinebesøget vil blive sendt til måling af parathyreoideahormon (PTH) niveau og genotypebestemmelse for at inkludere polymorfismer af VitD-receptoren for alle tilmeldte forsøgspersoner.

Telefonisk indtjekning i måned 1 og 30. Der vil blive foretaget korte telefonopkald til alle tilmeldte deltagere i måned 1 og måned 30 for at kontrollere, om undersøgelsesmedicinen overholdes.

Behandlingsperiodebesøg ved måned 6 og 18 (besøg 3 & 5). Korte besøg vil blive udført i måned 6 og måned 18, med venepunktur for blod VitD niveau og ADAS-Cog. Derudover vil pilletal og overholdelse af undersøgelseslægemidler blive gennemgået og dokumenteret.

Behandlingsperiode Besøg på måned 12, 24, 36 og 42 (besøg 4, 6, 8 og 9). Disse besøg vil give de vigtigste resultatmål for forsøget. Vurderinger, der skal udføres ved disse besøg er: Neuropsykologisk test med SENAS, MOCA og ADAS-Cog. Funktionelle vurderingsinstrumenter (indsamlet fra deltager og informant) er ECog og CDR. GDS vil også blive indsamlet. Blodprøver vil blive udtaget til måling af VitD niveau, og både plasma og serum vil blive opbevaret til yderligere undersøgelser. Det endelige vurderingsbesøg ved måned 42 (besøg 9) finder sted på dagen for patientens sidste VitD-dosis. En volumetrisk hjerne-MR-undersøgelse vil også blive opnået ved dette besøg.

Tidlig opsigelse (ET) besøg (hvis relevant). For deltagere, der ikke gennemfører denne 42 måneders undersøgelse, vil der blive foretaget et tidligt afslutningsbesøg, når det er muligt. Til de tidlige afslutningsbesøg planlægger vi at indhente alle de foranstaltninger, der normalt indsamles i måned 42.

Protokolprocedurer. Sygehistorie, fysisk og neurologisk undersøgelse: En komplet sygehistorie med gennemgang af systemer og nyere medicinhistorie vil blive udført ved screening. Alle undersøgelsespatienter vil modtage en omfattende fysisk undersøgelse ved screening og årligt. En detaljeret neurologisk undersøgelse vil blive udført enten ved screening eller baseline. Eventuelle underskud vil blive dokumenteret ved hjælp af en standardiseret formular. Lægen tager også en funktionel historie og en psykiatrisk/adfærdsmæssig historie. Deltagerne vil blive overvåget nøje i behandlingsperioden (fra måned 1 til 42) for at vurdere bivirkninger eller uønskede hændelser.

Blodprøver og laboratorieprøver. Blodprøver vil blive opsamlet i serumseparatorrør (for at opsamle serum) indeholdende EDTA. Et EDTA-rør vil blive sendt direkte til UC Davis Medical Center (UCDMC) kliniske laboratorium for en komplet blodtælling og måling af hæmoglobin A1C. Et andet EDTA-rør vil blive centrifugeret ved 40C for at opsamle plasma. Buffy coat af det andet rør vil blive opsamlet og frosset til efterfølgende isolering af genomisk DNA. Serum- og plasmaprøver opdeles i mængder, der er specifikke for hver analyse, og fryses ved -800°C indtil analyse.

Laboratorieanalyser VitD (25-OHD) niveau vil blive udført på skærmen og hver 6. måned efter (serum/blod, undtagen for måned 30 telefon check-in besøg). Kliniske laboratorier (screening): Comprehensive Metabolic Panel (CMP), CBC, UA, vitamin B12 på skærmen. PT/PTT vil blive udtrukket for enhver deltager med tidligere koagulopati eller overdreven blødning. Hvis ingen af ​​ovenstående screeningslaboratorier er ekskluderende, vil vi tilføje homocystein, PTH, højfølsom CRP, Interleukin-6 (IL-6), IL-10, TNF-alpha, Monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1), blod og urin Isoprostan F 2-α niveauer. Inflammatoriske markører: årlige CRP-blodniveauer og cytokinpanel (IL-6, IL-10, TNF-alpha og MCP-1) vil blive målt ved baseline og måned 42 (eller ET-besøg). Oxidative skadesmarkører: Isoprostan F 2-α-niveauer i blod og urin vil blive målt ved baseline og måned 42 (eller ET-besøg). Genetisk analyse af VitD-receptoren vil blive udført for SNP'er, der tidligere var forbundet med kognitiv tilbagegang eller AD: Apa1, Taq1, CdX og Bsml. Af sikkerhedsmæssige årsager vil følgende laboratorier blive udført efter behov: Urin og serum Calcium PRN nyresten, kulturer (f.eks. urin, blod) og mikrobiologiske tests, hvis de har højt wbc-tal. Vi gentager CMP årligt (måneder 12, 24, 36 og 42) og PTH-niveau ved måned 42 (eller ET-besøg).

Neuropsykologisk testning. Alle forsøgspersoner vil gennemgå neuropsykologisk test med MOCA ved screening og ved de 12, 24, 36 og 42 måneders besøg. Den spanske engelske neuropsykologiske vurderingsskala (SENAS) vil blive administreret ved baseline og ved de 12, 24, 36 og 42 måneders kontorbesøg. ADAS-Cog vil blive administreret ved baseline og hver 6. måned (undtagen måned 30).

Funktionelle vurderinger. Alle forsøgspersoner vil gennemgå funktionelle vurderinger med ECog (informantbaseret måling af daglig funktion) og CDR ved screening/baseline og i måned 12, 24, 36 og 42.

Kostundersøgelse. Kostdata vil blive indsamlet for at vurdere det samlede indtag af VitD fra fødekilder. Deltagerne eller deres pårørende vil blive interviewet ved hjælp af et valideret VitD-spørgeskema.

Andre kliniske instrumenter/vurderinger. Alle forsøgspersoner vil gennemføre den geriatriske depressionsskala (GDS) ved screening og ved 12, 24 og 42 måneders vurderinger.

Hjerne MR-procedure og analyse. Strukturel hjerne-MR vil blive erhvervet ved screening og ved undersøgelsens afslutning (42 måneder eller på tidspunktet for ET-besøg) for alle tilmeldte deltagere. Emner vil blive scannet på UC Davis Imaging Research Center ved hjælp af en 3 Tesla Siemens Tim Trio-maskine og ADNI-kompatible pulssekvenser.

MRI indsamling og analyse. MRI-opsamling vil omfatte T1-vægtet, hurtig T2, væskedæmpet inversionsgendannelse (FLAIR) og diffusionstensor-billeddannelse (DTI). MR-data vil blive analyseret for kvantificering af regionale hjerne-, grå-, hvid- og CSF-volumener. Alle forsøgspersoner vil have baseline og longitudinelle kvantificering af regionale WMH, DTI og gråstofmål.

Statistisk analyseplan (SAP), hypotesetestning og statistiske overvejelser.

En kort beskrivelse af hypoteseteststrategier og effektberegninger er givet separat efter mål nedenfor. Alle effektberegninger forudsatte en tosidet test og alfa=0,05 medmindre andet er angivet.

Mål 1: At sammenligne effektiviteten af ​​højdosis versus standarddosis oral VitD til at korrigere lav VitD-status i en mangfoldig samfundsbaseret kohorte.

Hypotese 1.1: Korrektionsraten for VitD-insufficiens er højere efter højdosis versus standarddosis oralt VitD-tilskud.

Analytisk plan. De primære analyser til dette formål vil omfatte to dele: 1) en beskrivende oversigt over procentdelen af ​​individer, der er randomiseret til hver gruppe, hvis VitD-niveauer når og fortsætter i det passende område (>20 ng/ml); og 2) en sammenligning af procentdelen af ​​individer, hvis niveauer når det passende interval mellem højdosis- og standarddosisgrupperne. Vi vil beregne procentdelen af ​​individer, der opnår tilstrækkelige VitD-niveauer med seks måneder, procentdelen, der opretholder disse niveauer fra måned 6 til 42, og 95 % konfidensintervaller. En stratificeret nøjagtig test af proportioner vil blive brugt til at sammenligne procenter mellem grupper. Sekundære analyser vil karakterisere banen for VitD-niveauer i de to grupper over tid ved hjælp af blandede effekter-modeller til at vurdere forandringsmønstre, og især, om niveauerne plateau eller fortsætter med at stige.

Effektberegninger. Med 76-90 individer pr. gruppe vil vi have over 80 % magt til at opdage en forskel i procent, der når eller opretholder passende niveauer mellem grupper, forudsat at procentdelen i højdosisgruppen er mindst 90 % og procentdelen i standard- dosisgruppen er ikke mere end 72 %.

Mål 2: At vurdere effekten af ​​højdosis versus standarddosis VitD på at ændre kognitive baner og indsamle foreløbige data, der er relevante for udformningen af ​​et potentielt fase III-studie i ældre risikogrupper.

Hypotese 2.1: Højdosis VitD-supplement er forbundet med mindre kognitivt fald (bedre kognitiv bane) i eksekutiv funktion over 3 ½ år end hos dem, der modtager standarddosis.

Begrundelse. Publicerede data fra vores observationsstudie viste en signifikant forskel i faldrater mellem dem med utilstrækkelige eller mangelfulde serum VitD-niveauer og dem, hvis niveauer er inden for det passende interval. Hvis højdosis VitD-tilskud resulterer i en opbremsning af kognitivt fald, svarende til det, der ses mellem faldet i den utilstrækkelige eller mangelfulde gruppe og den tilstrækkelige gruppe, foruden bevis for effektivitet (mål 1) og biologisk mekanisme (mål 3), et sådant resultat ville understøtte at gå videre til et fase III klinisk forsøg for en endelig demonstration af klinisk effektivitet af højdosis VitD.

Analytisk plan. Det primære resultat for dette mål er SENAS executive function score, vurderet årligt i løbet af forsøget. Et sekundært resultat er ADAS-Cog (global kognition). Den analytiske strategi er den samme for hvert resultat og vil anvende en intention-to-treat-tilgang, hvor alle randomiseret til højdosisgruppen vil blive sammenlignet med dem, der er randomiseret til standarddosis uanset overholdelse af behandlingen; sekundære as-treated analyser vil anvende kontinuerlige serum VitD niveauer som et mål for eksponering for VitD for at vurdere en "dosis-respons" sammenhæng. Blandede effekter regressionsmodeller, svarende til dem, der er beskrevet ovenfor for de sekundære analyser for VitD-baner, vil blive brugt til at vurdere forskelle i faldrater. Modeller vil yderligere omfatte alder, uddannelse, etnicitet, ApoE4-status, BMI og sæson af blodprøver som kovariater. Sekundære analyser vil sammenligne dem med tilstrækkelige serum VitD-niveauer med seks måneder (som opretholder niveauerne gennem hele behandlingsperioden) med dem med fortsat VitD-insufficiens. Yderligere sekundære analyser vil udnytte de kontinuerlige serum VitD-niveauer som tidsvarierende variabler i modellerne til at vurdere, hvordan niveauer over tid er forbundet med niveau og ændring i kognitiv funktion.

Effektberegninger. Fordi dette fase II-forsøg vil vurdere foreløbige beviser for effektivitet, vil type I-fejlraten (alfa) blive sat til 0,05, og effekten vil blive baseret på en ensidet test, som er standard for fase II-forsøg for at vurdere, om faldraterne er langsommere i højdosisgruppen end i standarddosisgruppen. Ved at bruge estimater af variabilitet mellem og inden for en person i ændring i eksekutiv funktion fra foreløbige data, med 76 individer (fuldførere) pr. gruppe, vil vi have 80 % magt til at opdage en forskel i hastigheden af ​​executive funktions fald, baseret på de set effekt i vores observationsstudie. Vi tillader op til en frafaldsrate på 15,5 % med frafald ukorreleret til manglende data.

Mål 3 (udforskende): At sammenligne virkningerne af højdosis VitD versus standarddosis VitD på vigtige hjerne-, blod- og urinbiomarkører, der er relevante for sund hjernealdring.

Hypotese 3.1: Højdosis VitD-tilskud er associeret med mindre hjerneatrofi (totalt gråt + hvidt stofvolumen) og mindre tab af hippocampusvolumen over 3 ½ år end i dem på standarddosis VitD.

Hypotese 3.2: Inflammatoriske markører i blodet er lavere hos personer på højdosis VitD-tilskud sammenlignet med personer på standarddosis VitD.

Hypotese 3.3: Blod- og urinmarkører for oxidativt stress er lavere hos personer på højdosis VitD-tilskud sammenlignet med personer på standarddosis VitD.

Begrundelse. MR-, blod- og urinmarkører giver information om de potentielle biologiske mekanismer ved VitD-tilskud, og især korrektion af VitD-insufficiens. Disse eksplorative hypoteser vil give yderligere bevis for fordelene ved VitD-tilskud hos ældre risikopersoner.

Analyseplan Analysestrategien vil være ens for hver af disse hypoteser. MR og målinger fra blod (f.eks. CRP, IL-6, IL-10, TNF-alpha) og urin (f.eks. isoprostan) vil blive erhvervet ved baseline og ved måned 42 (eller ET). Det primære resultat vil være værdien fra det endelige besøg. Fordi dette er et randomiseret forsøg, forventes det, at baseline-middelværdierne vil være ens i de to grupper, således at en primær sammenligning af målingen ved det sidste besøg giver en vurdering af virkningen af ​​høj- versus standarddosis VitD-tilskud. Lineær regression, ved at bruge basislinjemålet som en kovariat, vil blive brugt. Andre kovariater, herunder alder og ApoE4-status vil blive inkluderet i modellerne. For at tage højde for forskelle i tidspunktet for det sidste besøg (da nogle kan være terminalbesøg før afslutningen af ​​forsøget), vil tiden siden baseline blive inkluderet. Modelantagelser om normalitet af residualerne, konstant varians og linearitet vil blive kontrolleret, og transformationer eller ikke-lineære modeller vil blive brugt, hvis det er nødvendigt. Sekundære analyser vil sammenligne de personer, der har vedvarende korrigerede VitD-niveauer, med dem, der forbliver utilstrækkelige. Hypoteser vil blive understøttet, hvis de gennemsnitlige niveauer ved det terminale besøg forbedres i højdosisgruppen i forhold til standarddosisgruppen.

Effektberegninger. Med 152 individer vil vi have 80 % magt til at detektere en forskel mellem grupper så små som 0,46 standardafvigelser (SD). Ved at bruge data fra Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative varierede hjerneatrofi og hippocampusatrofi over 3 ½ år mellem normale og MCI-individer fra 0,53-0,69 SD. Derfor vil vi have tilstrækkelig kraft til at detektere en opbremsning i atrofihastigheder, der kan sammenlignes med en forbedring af MCI-personerne til hastigheden af ​​kognitivt normale individer gennem VitD-tilskud.

Yderligere eksplorative analyser. Yderligere analyser vil undersøge virkningerne af højdosis VitD på måling af humør (GDS), ved at bruge GDS som resultatet i mixed effects regressionsmodeller. Fordi respons på VitD-tilskud kan variere afhængigt af VitD-receptorgenotype, vil sammenhængen mellem genotype og kognitiv tilbagegang og hjerneatrofi blive udforsket ved at tilføje genotype til modellerne brugt til mål 2 og hypotese 3.1. Til planlægning af det kliniske fase III-forsøg vil forskelle i virkninger efter diagnose blive udforsket. Vi vil biobanke serum og plasma, der gør disse materialer tilgængelige for yderligere analyser, som kunne omfatte metabolomics og yderligere genetisk karakterisering.