PDR001 Kombinált terápia radiojód-refrakter pajzsmirigyrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Csak A kohorsz: Egy CLIA által tanúsított laboratórium megerősítése, hogy a páciens egyik pajzsmirigydaganatában (elsődleges daganat, visszatérő daganat vagy áttétek) nem található BRAFV600-mutáció (nem V600-BRAF mutációk, beleértve a BRAF transzlokációkat is, szerepelhetnek a ez a kohorsz).
• Csak az A kohorsz: Progresszív betegség bizonyítéka (pl. új vagy növekvő elváltozás(ok) jelenléte a radiológiai képalkotáson és/vagy új vagy súlyosbodó daganatos tünetek) a vizsgálatba való felvételt követő 14 hónapon belül
• Csak B kohorsz: Egy CLIA által tanúsított laboratórium megerősítése, hogy a páciens egyik pajzsmirigydaganatában (elsődleges daganat, visszatérő daganat vagy áttétek) BRAFV600-mutáció van (pl. V600E, V600K, V600D).
• Csak B kohorsz: A betegeknek dokumentált progresszióval kell rendelkezniük (a tumor növekedésének bizonyítéka vagy új daganat megjelenése) a korábbi BRAF által irányított terápia során (pl. (de nem kizárólagosan) vemurafenib, dabrafenib), és el kellett viselniük ezt a terápiát a legutóbbi értékelésük szerint > 3. fokozatú toxicitás nélkül (kivéve a 4. fokozatú tünetmentes laboratóriumi eltéréseket).
• A betegeknek patológiásan vagy citológiailag igazolt, follikuláris eredetű differenciált pajzsmirigyrákban kell állniuk (beleértve a papilláris pajzsmirigy karcinómát, a follikuláris pajzsmirigy karcinómát, a hurthle sejtes karcinómát, a rosszul differenciált pajzsmirigy karcinómát és ezek megfelelő változatait).
• A betegeknek RECIST v1.1 mérhető betegségben kell szenvedniük.
• A betegeknek ismétlődő vagy áttétes betegségben kell szenvedniük, amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy besugárzásra.
• Életkor > 18 év.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

• A betegek nem részesülhetnek a közelmúltban pajzsmirigyrák kezelésben, az alábbiak szerint:

  • Korábbi RAI-terápia nem megengedett a terápia megkezdése előtt 6 hónappal ebben a protokollban. A 10 mCi-nél kisebb RAI-t használó diagnosztikai vizsgálat nem tekinthető RAI-terápiának
  • Nincs külső sugárterápia <4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban.
  • Kemoterápia vagy célzott terápia (pl. tirozin-kináz inhibitor) nem megengedett kevesebb mint 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban (ez alól kivételt képeznek a dabrafenib-kezelésben részesülő betegek, akiket a B kohorszba írnak be). A dabrafenib a vizsgálati terápia megkezdése előtt és a vizsgálati terápia megkezdése után folytatható, amikor a PDR001-et hozzáadják a dabrafenibhez

• RAI-refrakter betegség a szerkezeti képalkotáson, az alábbiak egyikeként definiálva:

  • A radiojód teljes élettartama alatti dózisa > 600 mCi
  • Olyan daganat, amely a jelenlegi vizsgálatba való beiratkozást megelőzően végzett radiojód-diagnosztikai vizsgálat során nem sugárzó jód iránt.
  • Radiojód-avid metasztatikus lézió, amely mérete stabil maradt, vagy a radiojód-kezelés ellenére progressziót mutatott legalább 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt. A belépési feltételnek való megfeleléshez használt index-léziókra nincs méretkorlátozás
  • Legalább egy fluor-dezoxiglükóz (FDG) szenvedélyes lézió jelenléte.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy lenyeljék és megtartsák az orálisan beadott tablettákat, anélkül, hogy klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek lépnének fel, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például a felszívódási zavar vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A betegeknek rendelkezniük kell az elsődleges daganatból származó szövetekkel vagy metasztázisokkal a korrelatív vizsgálatokhoz. Egy paraffin blokk vagy legalább 20 festetlen tárgylemez elfogadható (30 festetlen tárgy lenne az ideális). (Ha húsznál kevesebb festetlen tárgylemez áll rendelkezésre, és nem áll rendelkezésre paraffinblokk, a páciens a vizsgáló belátása szerint részt vehet a vizsgálaton).
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy két kutatási biopszián esnek át (a) rosszindulatú elváltozás(ok)ról. A vizsgálati beleegyezés vagy a standard ellátás részeként végzett kezelés előtt nyert daganatszövet is benyújtható az első kezelés előtti biopszia helyett, ha azt a vezető vizsgáló megfelelő mennyiségű/minőségű/időszerűnek ítéli. A betegek mentesülhetnek a biopszia alól, ha 1) a vizsgáló vagy a biopsziát végző személy úgy ítéli meg, hogy a daganat nem hozzáférhető biopsziára, 2) a vizsgáló vagy a biopsziát végző személy úgy érzi, hogy a biopszia túl nagy kockázatot jelent a beteg számára, vagy 3. ) a beteg nem távolítható el biztonságosan a véralvadásgátló kezelésből (ha a véralvadásgátló kezelést átmenetileg fel kell függeszteni a biopsziás eljáráshoz). Ha az egyetlen biopsziára hozzáférhető daganat egyben az egyetlen lézió, amely felhasználható a RECIST v1.1 válasz értékeléséhez, akkor a beteg mentesülhet a biopszia alól. Ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy egy második kutatási biopszia nagy kockázattal jár, miután a páciens befejezte az első kutatási biopsziát, a beteg mentesülhet a második biopszia alól.

• A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrophilek ≥ 1500/µl
  • Vérlemezkék ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
  • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja):

Női CrCl = (140 – életkor években) x testsúly kg-ban x 0,85/72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00/72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

• A bal kamra ejekciós frakciója ≥ a normál alsó határa a transzthoracalis echocardiogram (ECHO) alapján a vizsgált gyógyszer megkezdését követő 1 hónapon belül.

Kizárási kritériumok:

• Csak az A kohorsz:

  • Az alábbi szemészeti leletekkel/állapotokkal rendelkező betegek:
• Az intraokuláris nyomás >21 Hgmm, vagy kontrollálatlan glaukóma (szemnyomástól függetlenül).
• Jelenlegi vagy múltbeli centrális savós retinopátia vagy retinavéna elzáródás.
• Csak A kohorsz: MEK 1/2 célzott gyógyszerrel végzett korábbi kezelés (kivéve azokat a betegeket, akik meghatározott ideig kapták ezt a terápiát a radiojód aktivitás fokozása érdekében).
• Tünetekkel járó metasztatikus agy- vagy leptomeningeális daganatok (tünetmentes vagy kezelt áttétes agyi vagy leptomeningeális daganatok megengedettek).
• Előzetes terápia a PD1/PD-L1 tengelyre irányult.

• Az alábbi szív- és érrendszeri kockázatok bármelyike:

  • A szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján QTcB ≥ 480 msec.
  • Klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák (Kivétel: a felvétel előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak).
  • Akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a felvételt követő 6 hónapon belül.
  • ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint.
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia a 140 Hgmm feletti szisztolés és/vagy a 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel.
• Korábbi rosszindulatú daganat, ha a gyógyszeres kísérlet megkezdését követő 2 éven belül kezelték (kivéve a nem melanómás bőrrákokat). Azok a betegek is bevonhatók, akik egy korábbi rosszindulatú daganat kezelését több mint 2 évvel a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt befejezték, és jelenleg nem szükségesek.
• A fertőző betegségek elleni élő vakcinák alkalmazása a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
• Szisztémás krónikus szteroid terápia (≥ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy bármilyen immunszuppresszív terápia (beleértve, de nem kizárólagosan a metotrexátot, azatioprint és a TNF-alfa-blokkolókat) a vizsgálati kezelés tervezett első időpontja előtt 7 nappal (megjegyzés: helyi, inhalációs, nazális, intraartikuláris és szemészeti szteroidok megengedettek).
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség vagy dokumentált anamnézisben szereplő autoimmun betegség, kivéve a vitiligo, kontrollált I-es típusú diabetes mellitus stabil inzulin mellett, autoimmun pajzsmirigybetegség vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör.
• Allogén csontvelő vagy szilárd szervátültetés.
• Súlyos túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben monoklonális antitestekkel vagy bármely más vizsgálati gyógyszerkomponenssel szemben, amelyek a vizsgáló véleménye szerint súlyos infúziós reakciók fokozott kockázatát jelenthetik.
• Jelenlegi intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás ismert anamnézisében.
• Aktív hepatitis B fertőzésben (HBV felszíni antigén pozitív) szenvedő betegek.
• Az alanyról ismert, hogy pozitív a humán immunhiány vírusra (HIV) vagy az aktív hepatitis C vírusra (HCV). A vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt nem szükséges HIV- vagy hepatitis C-tesztet végezni. Ha a betegnek ismert a kezelt HCV kórtörténete, akkor vírusterhelés szükséges a fertőzés megszűnésének megerősítéséhez.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül pozitív hCG laboratóriumi teszt igazolt.

• Fogamzóképes korú nők (a 18.3. függelékben meghatározottak szerint), kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az adagolás során és a PDR001-kezelés leállítása után 150 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vasectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más hormonális fogamzásgátlási forma, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya <1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás. MEGJEGYZÉS: Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a kezelés alatt és a PDR001-kezelés leállítása után 150 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az vazectomizált férfiaknak is óvszert kell használniuk közösülés során, hogy megakadályozzák a gyógyszer ondó útján történő szállítását.