PDR001 Thérapie combinée pour le cancer de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif

Critère d'intégration:

• Cohorte A uniquement : Confirmation dans un laboratoire certifié CLIA que l'une des tumeurs thyroïdiennes du patient (tumeur primaire, tumeur récurrente ou métastases) ne possède pas de mutation BRAFV600 (les mutations non V600-BRAF, y compris les translocations BRAF, peuvent être incluses dans cette cohorte).
• Cohorte A uniquement : preuve d'une maladie évolutive (par ex. présence de lésions nouvelles ou en croissance à l'imagerie radiologique et/ou de symptômes nouveaux ou aggravés liés à la tumeur) dans les 14 mois suivant l'inscription à l'étude
• Cohorte B uniquement : Confirmation dans un laboratoire certifié CLIA que l'une des tumeurs thyroïdiennes du patient (tumeur primaire, tumeur récurrente ou métastases) possède une mutation BRAFV600 (par ex. V600E, V600K, V600D).
• Cohorte B uniquement : les patients doivent avoir une progression documentée (preuve de croissance tumorale ou apparition d'une nouvelle tumeur) lors d'un traitement antérieur dirigé par BRAF (par ex. (mais sans s'y limiter) vemurafenib, dabrafenib) et doivent avoir toléré ce traitement sans toxicité de grade 3 lors de leur évaluation la plus récente (à l'exclusion des anomalies de laboratoire asymptomatiques de grade 4).
• Les patients doivent avoir un cancer différencié de la thyroïde d'origine folliculaire confirmé pathologiquement ou cytologiquement (y compris le carcinome papillaire de la thyroïde, le carcinome folliculaire de la thyroïde, les carcinomes à cellules de Hurthle, le carcinome thyroïdien peu différencié et leurs variantes respectives).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable RECIST v1.1.
• Les patients doivent avoir une maladie récurrente ou métastatique qui ne se prête pas à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.
• Âge > 18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

• Les patients ne doivent avoir aucun traitement récent pour le cancer de la thyroïde tel que défini comme :

  • Aucun traitement RAI antérieur n'est autorisé <6 mois avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole. Une étude diagnostique utilisant <10 mCi de RAI n'est pas considérée comme un traitement par RAI
  • Pas de radiothérapie externe <4 semaines avant le début du traitement sur ce protocole.
  • Aucune chimiothérapie ou thérapie ciblée (par exemple, inhibiteur de la tyrosine kinase) n'est autorisée moins de 4 semaines avant le début du traitement dans le cadre de ce protocole (à l'exception des patients sous dabrafenib qui s'inscriront dans la cohorte B). Le dabrafenib peut être poursuivi avant et pendant l'inscription à l'essai jusqu'au début du traitement à l'étude lorsque PDR001 sera ajouté au dabrafenib

• Maladie réfractaire au RAI sur l'imagerie structurelle, définie comme l'une des suivantes :

  • Dose totale à vie d'iode radioactif > 600 mCi
  • Une tumeur qui n'est pas avide d'iode radioactif lors d'une scintigraphie diagnostique à l'iode radioactif réalisée avant l'inscription à l'étude en cours.
  • Une lésion métastatique avide d'iode radioactif dont la taille est restée stable ou a progressé malgré un traitement à l'iode radioactif 6 mois ou plus avant l'entrée dans l'étude. Il n'y a pas de limite de taille pour les lésions index utilisées pour satisfaire à ce critère d'entrée
  • La présence d'au moins une lésion avide de fluorodésoxyglucose (FDG).
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les comprimés administrés par voie orale sans aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Les patients doivent avoir des tissus de la tumeur primaire ou des métastases disponibles pour des études corrélatives. Un bloc de paraffine ou au moins 20 lames non colorées sont acceptables (30 lames non colorées seraient idéales). (Si moins de vingt lames non colorées sont disponibles et qu'un bloc de paraffine n'est pas disponible, le patient peut être en mesure de participer à la discrétion de l'investigateur).
• Les patients doivent accepter de subir deux biopsies de recherche de (a) lésion(s) maligne(s). Le tissu tumoral obtenu avant le consentement à l'étude ou le traitement dans le cadre de la norme de soins peut également être soumis à la place de la réalisation de la première biopsie de prétraitement si le chercheur principal le juge d'une quantité/qualité/délai suffisants. Les patients peuvent être exemptés de biopsie si 1) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie juge qu'aucune tumeur n'est accessible pour la biopsie, 2) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie estime que la biopsie présente un trop grand risque pour le patient, ou 3 ) le patient ne peut pas être retiré en toute sécurité du traitement anticoagulant (si le traitement anticoagulant doit être temporairement suspendu pour la procédure de biopsie). Si la seule tumeur accessible pour la biopsie est également la seule lésion qui peut être utilisée pour l'évaluation de la réponse RECIST v1.1, alors le patient peut être exempté de la biopsie. Si l'investigateur juge qu'une deuxième biopsie de recherche présente un risque élevé après qu'un patient a terminé la première biopsie de recherche, le patient peut être exempté de la deuxième biopsie.

• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

  • GB ≥ 2000/µl
  • Neutrophiles ≥ 1500/µl
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL
  • ASAT/ALT ≤ 3 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

ClCr femelle = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85/72 x créatinine sérique en mg/dL

Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00/72 x créatinine sérique en mg/dL

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ limite inférieure institutionnelle de la normale par échocardiogramme transthoracique (ECHO) réalisé dans le mois suivant l'initiation du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Cohorte A uniquement :

  • Patients présentant les résultats/conditions ophtalmologiques suivants :
• Pression intraoculaire > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la pression intraoculaire).
• Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne.
• Cohorte A uniquement : traitement antérieur avec un médicament ciblé MEK 1/2 (à l'exception des patients qui ont reçu ce traitement pendant une période définie pour améliorer l'activité de l'iode radioactif).
• Tumeurs cérébrales ou leptoméningées métastatiques symptomatiques (les tumeurs cérébrales métastatiques ou leptoméningées asymptomatiques ou traitées sont autorisées).
• Traitement antérieur dirigé sur l'axe PD1/PD-L1.

• L'un des risques cardiovasculaires suivants :

  • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB ≥ 480 msec.
  • Arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant l'inscription sont éligibles).
  • Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting dans les 6 mois suivant l'inscription.
  • ≥ Insuffisance cardiaque congestive de classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur.
• Antécédents de malignité s'ils sont traités dans les 2 ans suivant le début de l'essai avec le médicament (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes). Les patients peuvent être inclus s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure > 2 ans avant le début du traitement et sont actuellement NED.
• Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Corticothérapie chronique systémique (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout traitement immunosuppresseur (y compris, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, l'azathioprine et les inhibiteurs du TNF-alpha) 7 jours avant la première date prévue du traitement à l'étude (remarque : topique, inhalé, les stéroïdes nasaux, intra-articulaires et ophtalmiques sont autorisés).
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou antécédents documentés de maladie auto-immune à l'exception du vitiligo, du diabète sucré de type I contrôlé sous insuline stable, de la maladie thyroïdienne auto-immune ou du psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
• Greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps monoclonaux ou à tout autre composant du médicament à l'étude qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent présenter un risque accru de réaction grave à la perfusion.
• Antécédents connus de maladie pulmonaire interstitielle actuelle ou de pneumonite non infectieuse.
• Patients atteints d'hépatite B active (antigène de surface du VHB positif).
• Le sujet est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite C actif (VHC). Le test de dépistage du VIH ou de l'hépatite C avant l'initiation du médicament à l'étude n'est pas requis. Si un patient a des antécédents connus de VHC traité, une charge virale est nécessaire pour confirmer la disparition de l'infection.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes) confirmées par un test de laboratoire hCG positif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude.

• Femmes en âge de procréer (telles que définies à l'annexe 18.3), sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 150 jours après l'arrêt du traitement par PDR001. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique. REMARQUE : En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement à l'étude.
  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c.-à-d. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement et pendant 150 jours après l'arrêt du traitement avec PDR001 et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés pendant les rapports sexuels pour empêcher l'administration du médicament via le sperme.