Terapia combinada PDR001 para câncer de tireoide refratário a radioiodo

Critério de inclusão:

• Coorte A apenas: confirmação em um laboratório certificado pela CLIA de que um dos tumores de tireoide do paciente (tumor primário, tumor recorrente ou metástases) não possui uma mutação BRAFV600 (mutações não V600 BRAF, incluindo translocações BRAF, podem ser incluídas em esta coorte).
• Coorte A Apenas: Evidência de doença progressiva (p. presença de lesão(ões) nova(s) ou crescente(s) na imagem radiológica e/ou sintomas novos ou agravados relacionados ao tumor) dentro de 14 meses após a inscrição no estudo
• Somente Coorte B: Confirmação em um laboratório certificado pela CLIA de que um dos tumores de tireoide do paciente (tumor primário, tumor recorrente ou metástases) possui uma mutação BRAFV600- (por exemplo, V600E, V600K, V600D).
• Somente coorte B: os pacientes devem ter progressão documentada (evidência de crescimento tumoral ou aparecimento de novo tumor) em terapia anterior dirigida por BRAF (por exemplo, (mas não limitado a) vemurafenib, dabrafenib) e devem ter tolerado esta terapia sem > Grau 3 de toxicidade em sua avaliação mais recente (excluindo anormalidades laboratoriais assintomáticas de Grau 4).
• Os pacientes devem ter câncer diferenciado de tireoide de origem folicular confirmado patológica ou citologicamente (incluindo carcinoma papilífero de tireoide, carcinoma folicular de tireoide, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma pouco diferenciado de tireoide e suas respectivas variantes).
• Os pacientes devem ter doença mensurável RECIST v1.1.
• Os pacientes devem ter doença recorrente ou metastática não passível de cirurgia curativa ou radiação.
• Idade > 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Os pacientes não devem ter feito tratamento recente para câncer de tireoide, definido como:

  • Nenhuma terapia RAI anterior é permitida <6 meses antes do início da terapia neste protocolo. Um estudo diagnóstico usando <10 mCi de RAI não é considerado terapia com RAI
  • Nenhuma radioterapia de feixe externo <4 semanas antes do início da terapia neste protocolo.
  • Nenhuma quimioterapia ou terapia direcionada (por exemplo, inibidor de tirosina quinase) é permitida <4 semanas antes do início da terapia neste protocolo (uma exceção a isso são os pacientes em dabrafenibe que serão inscritos na Coorte B). O dabrafenibe pode ser continuado antes e durante a inscrição no estudo até o início da terapia do estudo, quando o PDR001 for adicionado ao dabrafenibe

• Doença refratária ao RAI em imagens estruturais, definida como uma das seguintes:

  • Dose vitalícia total de radioiodo > 600 mCi
  • Um tumor que não é ávido por radioiodo em uma varredura diagnóstica de radioiodo realizada antes da inclusão no estudo atual.
  • Uma lesão metastática ávida por radioiodo que permaneceu estável em tamanho ou progrediu apesar do tratamento com radioiodo 6 meses ou mais antes da entrada no estudo. Não há limitações de tamanho para as lesões índice usadas para satisfazer este critério de entrada
  • A presença de pelo menos uma lesão ávida por fluorodesoxiglicose (FDG).
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter os comprimidos administrados por via oral sem nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Os pacientes devem ter tecido do tumor primário ou metástases disponíveis para estudos correlativos. Um bloco de parafina ou pelo menos 20 lâminas não coradas são aceitáveis ​​(30 lâminas não coradas seriam o ideal). (Se menos de vinte lâminas não coradas estiverem disponíveis e um bloco de parafina não estiver disponível, o paciente poderá participar a critério do investigador).
• Os pacientes devem concordar em se submeter a duas biópsias de pesquisa de (uma) lesão(ões) maligna(s). O tecido tumoral obtido antes do consentimento do estudo ou tratamento como parte do tratamento padrão também pode ser submetido no lugar da realização da primeira biópsia pré-tratamento se o Investigador Principal considerar que é de quantidade/qualidade/oportunidade suficientes. Os pacientes podem ser isentos de biópsia se 1) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia julgar que nenhum tumor é acessível para biópsia, 2) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia achar que a biópsia representa um risco muito grande para o paciente ou 3 ) o paciente não pode ser removido com segurança da terapia anticoagulante (se a terapia anticoagulante precisar ser suspensa temporariamente para o procedimento de biópsia). Se o único tumor acessível para biópsia também for a única lesão que pode ser usada para avaliação de resposta RECIST v1.1, o paciente pode ser isento de biópsia. Se o investigador considerar uma segunda biópsia de pesquisa de alto risco após um paciente ter concluído a primeira biópsia de pesquisa, o paciente pode ser isento da segunda biópsia.

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrófilos ≥ 1500/µl
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85/72 x creatinina sérica em mg/dL

CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00/72 x creatinina sérica em mg/dL

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ limite inferior institucional do normal por ecocardiograma transtorácico (ECO) realizado dentro de 1 mês após o início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Coorte A apenas:

  • Pacientes com os seguintes achados/condições oftalmológicas:
• Pressão intraocular > 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independente da pressão intraocular).
• História atual ou pregressa de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana.
• Coorte A apenas: terapia prévia com um medicamento direcionado MEK 1/2 (com exceção de pacientes que receberam esta terapia por um período de tempo definido para aumentar a atividade de radioiodo).
• Tumores cerebrais ou leptomeníngeos metastáticos sintomáticos (são permitidos tumores cerebrais metastáticos ou leptomeníngeos assintomáticos ou tratados).
• Terapia prévia direcionada ao eixo PD1/PD-L1.

• Qualquer um dos seguintes riscos cardiovasculares:

  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB ≥ 480 mseg.
  • Arritmias não controladas clinicamente significativas (Exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da inscrição são elegíveis).
  • Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronariana ou stent dentro de 6 meses após a inscrição.
  • ≥ Insuficiência cardíaca congestiva de Classe II conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica >90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva.
• Malignidade anterior se tratada dentro de 2 anos após o início do medicamento experimental (com exceção de cânceres de pele não melanoma). Os pacientes podem ser incluídos se tiverem concluído a terapia para uma malignidade anterior > 2 anos antes do início do medicamento e estão atualmente NED.
• Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Terapia crônica com esteroides sistêmicos (≥ 10mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer terapia imunossupressora (incluindo, entre outros, metotrexato, azatioprina e bloqueadores de TNF-alfa) 7 dias antes da primeira data planejada do tratamento do estudo (nota: tópico, inalado, esteróides nasais, intra-articulares e oftálmicos são permitidos).
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou história documentada de doença autoimune com exceção de vitiligo, diabetes mellitus tipo I controlada com insulina estável, doença autoimune da tireoide ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
• Transplante alogênico de medula óssea ou órgão sólido.
• Histórico de reações graves de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais ou a qualquer outro componente do medicamento do estudo que, na opinião do investigador, pode representar um risco aumentado de reação grave à infusão.
• História conhecida de doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite não infecciosa.
• Pacientes com infecção ativa por hepatite B (antígeno de superfície HBV positivo).
• Sabe-se que o sujeito é positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou Vírus da Hepatite C (VHC) ativo. O teste para HIV ou Hepatite C antes do início do medicamento do estudo não é necessário. Se um paciente tem um histórico conhecido de HCV tratado, então uma carga viral é necessária para confirmar a eliminação da infecção.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes) confirmadas por um teste laboratorial hCG positivo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo.

• Mulheres com potencial para engravidar (conforme definido no Apêndice 18.3), a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 150 dias após a interrupção do tratamento com PDR001. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. NOTA: No caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (ou seja, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante o tratamento e por 150 dias após a interrupção do tratamento com PDR001 e não devem ser pais neste período. Um preservativo é necessário para ser usado por homens vasectomizados também durante a relação sexual para evitar a entrega da droga através do sêmen.