방사성 요오드 불응성 갑상선암에 대한 PDR001 병용 요법

포함 기준:

• 코호트 A만 해당: 환자의 갑상선 종양(원발성 종양, 재발성 종양 또는 전이) 중 하나가 BRAFV600- 돌연변이(BRAF 전좌를 포함한 비 V600- BRAF 돌연변이는 이 코호트).
• 코호트 A만: 진행성 질병의 증거(예: 연구 등록 14개월 이내에 방사선 영상에서 새롭거나 성장하는 병변 및/또는 새롭거나 악화되는 종양 관련 증상의 존재
• 코호트 B에만 해당: 환자의 갑상선 종양(원발성 종양, 재발성 종양 또는 전이) 중 하나가 BRAFV600- 돌연변이(예: V600E, V600K, V600D).
• 코호트 B만 해당: 환자는 이전 BRAF 지시 요법(예: (베무라페닙, 다브라페닙에 국한되지 않음) 가장 최근 평가에서 3등급 이상의 독성 없이 이 요법을 견뎌냈어야 합니다(4등급 무증상 실험실 이상 제외).
• 환자는 병리학적으로 또는 세포학적으로 확인된 여포성 분화 갑상선암(유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 화상 세포 암종, 저분화 갑상선 암종 및 각각의 변이 포함)이 있어야 합니다.
• 환자는 RECIST v1.1 측정 가능 질병이 있어야 합니다.
• 환자는 근치적 수술이나 방사선 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 질환이 있어야 합니다.
• 나이 > 18세.
• 0 또는 1의 ECOG 수행 상태.

• 환자는 다음과 같이 정의된 갑상선암에 대한 최근 치료를 받은 적이 없어야 합니다.

  • 이 프로토콜에 대한 치료 시작 전 6개월 미만 이전 RAI 치료는 허용되지 않습니다. 10mCi 미만의 RAI를 사용하는 진단 연구는 RAI 요법으로 간주되지 않습니다.
  • 이 프로토콜에 대한 치료 시작 전 <4주 동안 외부 빔 방사선 치료 없음.
  • 화학 요법 또는 표적 요법(예: 티로신 키나아제 억제제)은 이 프로토콜에 대한 요법을 시작하기 <4주 전에 허용되지 않습니다(이에 대한 예외는 코호트 B에 등록할 다브라페닙 환자입니다). 다브라페닙은 PDR001이 다브라페닙에 추가될 때 연구 요법 시작 전과 시험 등록을 통해 계속될 수 있습니다.

• 다음 중 하나로 정의되는 구조 영상상 RAI 불응성 질환:

  • 방사성 요오드의 총 평생 선량 > 600 mCi
  • 현재 연구에 등록하기 전에 수행된 진단 방사성 요오드 스캔에서 방사성 요오드에 탐욕적이지 않은 종양.
  • 연구에 참여하기 6개월 이상 전에 방사성 요오드 치료에도 불구하고 크기가 안정적으로 유지되거나 진행된 방사성 요오드 탐욕 전이성 병변. 이 항목 기준을 충족하는 데 사용되는 지표 병변에는 크기 제한이 없습니다.
  • 적어도 하나의 FDG(fluorodeoxyglucose) 열렬한 병변이 존재합니다.
• 환자는 흡수장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상 없이 경구 투여 알약을 삼키고 유지할 수 있어야 합니다.
• 환자는 상관 연구에 사용할 수 있는 원발성 종양 또는 전이의 조직을 가지고 있어야 합니다. 파라핀 블록 또는 최소 20개의 염색되지 않은 슬라이드가 허용됩니다(30개의 염색되지 않은 슬라이드가 이상적임). (염색되지 않은 슬라이드가 20개 미만이고 파라핀 블록이 없는 경우 환자는 조사자의 재량에 따라 참여할 수 있습니다.)
• 환자는 (a) 악성 병변에 대해 두 번의 연구 생검을 받는 데 동의해야 합니다. 연구 동의 또는 치료 표준의 일부로 치료하기 전에 얻은 종양 조직은 주임 연구원이 충분한 양/질/적시성이 있다고 판단하는 경우 첫 번째 전처리 생검 수행 대신 제출할 수도 있습니다. 1) 조사자 또는 생검을 수행하는 사람이 생검에 접근할 수 있는 종양이 없다고 판단하는 경우, 2) 조사자 또는 생검을 수행하는 사람이 생검이 환자에게 너무 큰 위험을 제기한다고 생각하는 경우, 또는 3 ) 항응고 요법에서 환자를 안전하게 제거할 수 없습니다(생검 절차를 위해 항응고 요법을 일시적으로 유지해야 하는 경우). 생검에 접근할 수 있는 유일한 종양이 RECIST v1.1 반응 평가에 사용할 수 있는 유일한 병변인 경우 환자는 생검에서 면제될 수 있습니다. 연구자가 환자가 첫 번째 연구 생검을 완료한 후 두 번째 연구 생검이 위험이 높다고 판단하는 경우 환자는 두 번째 생검에서 면제될 수 있습니다.

• 스크리닝 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 합니다.

  • 백혈구 ≥ 2000/µl
  • 호중구 ≥ 1500/µl
  • 혈소판 ≥ 100 x 10^3/µl
  • 헤모글로빈 > 9.0g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL을 가질 수 있는 길버트 증후군 대상자는 제외)
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 40mL/분(아래 Cockcroft-Gault 공식을 사용하는 경우):

여성 CrCl = (140 - 연령) x 체중(kg) x 0.85/72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

남성 CrCl = (140 - 연령) x 체중(kg) x 1.00/72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

• 연구 약물 개시 1개월 이내에 수행된 경흉부 심초음파(ECHO)에 의한 좌심실 박출률 ≥ 제도적 정상 하한.

제외 기준:

• 코호트 A 전용:

  • 다음과 같은 안과학적 소견/상태가 있는 환자:
• 안압 >21 mmHg, 또는 조절되지 않는 녹내장(안압과 무관).
• 중심장액망막병증 또는 망막정맥폐쇄의 현재 또는 과거 병력.
• 코호트 A만 해당: MEK 1/2 표적 약물을 사용한 이전 요법(방사성 요오드 활동을 향상시키기 위해 지정된 기간 동안 이 요법을 받은 환자는 제외).
• 증상이 있는 전이성 뇌 또는 연수막 종양(무증상 또는 치료된 전이성 뇌 또는 연수막 종양은 허용됨).
• PD1/PD-L1 축에 대한 이전 치료.

• 다음과 같은 심혈관 위험:

  • Bazett의 공식 QTcB ≥ 480msec를 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격입니다.
  • 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 부정맥(예외: 등록 전 > 30일 동안 조절된 심방 세동이 있는 환자는 자격이 있음).
  • 등록 6개월 이내의 급성 관상동맥 증후군(심근경색 및 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 시술.
  • ≥ 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 클래스 II 울혈성 심부전.
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 >140 mmHg 및/또는 이완기 >90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압.
• 시험 약물 개시 후 2년 이내에 치료받은 경우 이전 악성 종양(비흑색종 피부암 제외). 약물 투여 시작 전 >2년 이전에 이전 악성 종양에 대한 치료를 완료했고 현재 NED인 경우 환자가 포함될 수 있습니다.
• 연구 치료 시작 4주 이내에 감염성 질병에 대한 모든 생백신 사용.
• 전신 만성 스테로이드 요법(≥ 10mg/일 프레드니손 또는 등가물) 또는 임의의 면역억제 요법(메토트렉세이트, 아자티오프린 및 TNF-알파 차단제를 포함하나 이에 국한되지 않음) 계획된 첫 연구 치료 날짜 7일 전(참고: 국소, 흡입, 비강, 관절 내 및 안과용 스테로이드는 허용됨).
• 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환 또는 백반증을 제외한 자가면역 질환의 기록된 병력, 안정적인 인슐린으로 조절된 제1형 진성 당뇨병, 자가면역 갑상선 질환 또는 전신 치료가 필요하지 않은 건선.
• 동종이형 골수 또는 고형 장기 이식.
• 단클론 항체 또는 연구자의 의견에 따라 심각한 주입 반응의 위험이 증가할 수 있는 기타 연구 약물 성분에 대한 중증 과민 반응의 이력.
• 현재 간질성 폐 질환 또는 비감염성 폐렴의 알려진 병력.
• 활동성 B형 간염 감염 환자(HBV 표면 항원 양성).
• 피험자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활성 C형 간염 바이러스(HCV)에 대해 양성인 것으로 알려져 있습니다. 연구 약물을 시작하기 전에 HIV 또는 C형 간염에 대한 테스트가 필요하지 않습니다. 환자가 치료받은 HCV 병력이 있는 경우 감염 제거를 확인하기 위해 바이러스 부하가 필요합니다.
• 연구 치료를 시작하기 전 72시간 이내에 양성 hCG 실험실 테스트로 확인된 임산부 또는 수유부(수유부).

• 가임 여성(부록 18.3에 정의됨), PDR001 투여 중 및 치료 중단 후 150일 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 경우. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

  • 완전한 금욕(이것이 환자의 선호되고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우). 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁절제술을 포함하거나 포함하지 않는 외과적 양측 난소절제술을 받았음), 전체 자궁절제술 또는 난관 결찰. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함
  • 남성 불임 수술(스크리닝 전 최소 6개월). 정관 수술을 받은 남성 파트너는 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.
  • 경구, 주사 또는 이식된 호르몬 피임 방법의 사용 또는 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS)의 배치 또는 유사한 효능(실패율 <1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임(예: 호르몬 질 고리) 또는 경피 호르몬 피임. 참고: 경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료를 받기 전에 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다.
  • 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 최소 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이), 전체 자궁 절제술 또는 난관 결찰술을 받은 적이 있습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
• 성적으로 활동적인 남성은 치료 중 및 PDR001 치료 중단 후 150일 동안 성관계 중 콘돔을 사용하지 않는 한 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다. 정액을 통한 약물 전달을 방지하기 위해 성교 중에 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.