PDR001 Kombinationsterapi för radiojodrefraktär sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Endast kohort A: Bekräftelse i ett CLIA-certifierat laboratorium att en av patientens sköldkörteltumörer (primärtumör, återkommande tumör eller metastaser) inte har en BRAFV600-mutation (icke-V600-BRAF-mutationer, inklusive BRAF-translokationer, kan inkluderas i denna kohort).
• Endast kohort A: Bevis på progressiv sjukdom (t.ex. förekomst av nya eller växande lesioner på röntgenundersökning och/eller nya eller förvärrade tumörrelaterade symtom) inom 14 månader efter studieregistreringen
• Endast kohort B: Bekräftelse i ett CLIA-certifierat laboratorium att en av patientens sköldkörteltumörer (primärtumör, återkommande tumör eller metastaser) har en BRAFV600-mutation (t.ex. V600E, V600K, V600D).
• Endast kohort B: Patienter måste ha dokumenterad progression (bevis på tumörtillväxt eller uppkomst av ny tumör) vid tidigare BRAF-inriktad terapi (t.ex. (men inte begränsat till) vemurafenib, dabrafenib) och måste ha tolererat denna behandling utan > grad 3 toxicitet vid sin senaste utvärdering (exklusive grad 4 asymtomatiska laboratorieavvikelser).
• Patienter måste ha patologiskt eller cytologiskt bekräftad differentierad sköldkörtelcancer av follikulärt ursprung (inklusive papillärt sköldkörtelkarcinom, follikulärt sköldkörtelkarcinom, hurthlecellscancer, dåligt differentierat sköldkörtelkarcinom och deras respektive varianter).
• Patienter måste ha RECIST v1.1 mätbar sjukdom.
• Patienter måste ha återkommande eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för botande kirurgi eller strålning.
• Ålder > 18 år.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

• Patienter får inte ha någon ny behandling för sköldkörtelcancer enligt definitionen:

  • Ingen tidigare RAI-behandling är tillåten <6 månader före behandlingsstart enligt detta protokoll. En diagnostisk studie med <10 mCi RAI anses inte som RAI-terapi
  • Ingen extern strålbehandling <4 veckor innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll.
  • Ingen kemoterapi eller riktad terapi (t.ex. tyrosinkinashämmare) är tillåten <4 veckor före behandlingsstart enligt detta protokoll (ett undantag från detta är patienter på dabrafenib som kommer att registreras i kohort B). Dabrafenib kan fortsätta före och genom prövningsregistrering till starten av studieterapin när PDR001 kommer att läggas till dabrafenib

• RAI-refraktär sjukdom på strukturell avbildning, definierad som något av följande:

  • Total livstidsdos av radiojod > 600 mCi
  • En tumör som inte är radiojodavid på en diagnostisk radiojodskanning utförd innan inskrivningen i den aktuella studien.
  • En radiojod-avid metastaserande lesion som förblev stabil i storlek eller fortskred trots radiojodbehandling 6 månader eller mer innan studien inträdde i studien. Det finns inga storleksbegränsningar för de indexlesioner som används för att uppfylla detta ingångskriterium
  • Närvaron av minst en fluorodeoxiglukos (FDG) ivrig lesion.
• Patienter måste kunna svälja och behålla oralt administrerade piller utan några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• Patienterna måste ha vävnad från den primära tumören eller metastaser tillgängliga för korrelativa studier. Antingen ett paraffinblock eller minst 20 ofärgade objektglas är acceptabla (30 ofärgade objektglas skulle vara idealiskt). (Om färre än tjugo ofärgade objektglas finns tillgängliga och ett paraffinblock inte är tillgängligt, kan patienten kunna delta efter utredarens gottfinnande).
• Patienterna måste gå med på att genomgå två forskningsbiopsier av (en) maligna lesioner. Tumörvävnad som erhållits före studiesamtycke eller behandling som en del av standardvård kan också lämnas in i stället för utförandet av den första biopsien före behandling om huvudutredaren anser att den är av tillräcklig kvantitet/kvalitet/aktualitet. Patienter kan befrias från biopsi om 1) utredaren eller personen som utför biopsi bedömer att ingen tumör är tillgänglig för biopsi, 2) utredaren eller personen som utför biopsi anser att biopsien utgör en för stor risk för patienten, eller 3 ) patienten kan inte tas bort på ett säkert sätt från antikoagulationsbehandling (om antikoagulationsbehandlingen måste hållas tillfälligt för biopsiingreppet). Om den enda tumör som är tillgänglig för biopsi också är den enda lesionen som kan användas för RECIST v1.1-svarsutvärdering, kan patienten befrias från biopsi. Om utredaren anser att en andra forskningsbiopsi är hög risk efter att en patient har genomfört den första forskningsbiopsien, kan patienten undantas från den andra biopsien.

• Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofiler ≥ 1500/µl
  • Blodplättar ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85/72 x serumkreatinin i mg/dL

Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00/72 x serumkreatinin i mg/dL

• Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ institutionell nedre normalgräns genom transthorax ekokardiogram (ECHO) utfört inom 1 månad efter påbörjad studieläkemedel.

Exklusions kriterier:

• Endast kohort A:

  • Patienter med följande oftalmologiska fynd/tillstånd:
• Intraokulärt tryck >21 mmHg, eller okontrollerat glaukom (oavsett intraokulärt tryck).
• Aktuell eller tidigare historia av central serös retinopati eller retinal venocklusion.
• Endast kohort A: Tidigare behandling med ett MEK 1/2 riktat läkemedel (med undantag för patienter som fått denna terapi under en definierad tidsperiod för att öka radiojodaktiviteten).
• Symtomatiska metastaserande hjärn- eller leptomeningeala tumörer (asymptomatiska eller behandlade metastaserande hjärn- eller leptomeningeala tumörer är tillåtna).
• Tidigare terapi riktad mot PD1/PD-L1-axeln.

• Någon av följande kardiovaskulära risker:

  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB ≥ 480 msek.
  • Kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (Undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före inskrivning är berättigade).
  • Akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentbildning inom 6 månader efter inskrivning.
  • ≥ Kongestiv hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 mmHg och/eller diastoliskt >90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi.
• Tidigare malignitet om den behandlas inom 2 år efter att prövningen påbörjats (med undantag för icke-melanom hudcancer). Patienter kan inkluderas om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet >2 år före läkemedelsstart och för närvarande är NED.
• Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
• Systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller någon immunsuppressiv terapi (inklusive men inte begränsat till metotrexat, azatioprin och TNF-alfa-blockerare) 7 dagar före planerat första datum för studiebehandling (notera: topikal, inhalerad, nasala, intraartikulära och oftalmiska steroider är tillåtna).
• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller dokumenterad historia av autoimmun sjukdom med undantag för vitiligo, kontrollerad typ I diabetes mellitus på stabilt insulin, autoimmun sköldkörtelsjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling.
• Allogen benmärg eller solid organtransplantation.
• Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar eller andra studieläkemedelskomponenter som enligt utredaren kan utgöra en ökad risk för allvarliga infusionsreaktioner.
• Känd historia av aktuell interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit.
• Patienter med aktiv hepatit B-infektion (HBV-ytantigenpositiv).
• Personen är känd för att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV) eller aktivt hepatit C-virus (HCV). Testning för hiv eller hepatit C innan studieläkemedlet påbörjas är inte nödvändigt. Om en patient har en känd historia av behandlad HCV, krävs en viral belastning för att bekräfta rensning av infektion.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor bekräftas av ett positivt hCG-laboratorietest inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas.

• Kvinnor i fertil ålder (enligt definitionen i bilaga 18.3), såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 150 dagar efter avslutad behandling med PDR001. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för den patienten
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel. OBS: Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling.
  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (dvs. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag under behandling och i 150 dagar efter avslutad behandling med PDR001 och bör inte avla barn under denna period. En kondom krävs för att användas av vasektomiserade män också under samlag för att förhindra leverans av läkemedlet via sperma.