PDR001 Kombinationstherapie für Radiojod-refraktären Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Nur Kohorte A: Bestätigung in einem CLIA-zertifizierten Labor, dass einer der Schilddrüsentumoren des Patienten (Primärtumor, Rezidivtumor oder Metastasen) keine BRAFV600-Mutation aufweist (Nicht-V600-BRAF-Mutationen, einschließlich BRAF-Translokationen, können eingeschlossen werden diese Kohorte).
• Nur Kohorte A: Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung (z. Vorhandensein neuer oder wachsender Läsion(en) in der radiologischen Bildgebung und/oder neuer oder sich verschlechternder tumorbezogener Symptome) innerhalb von 14 Monaten nach Studieneinschluss
• Nur Kohorte B: Bestätigung in einem CLIA-zertifizierten Labor, dass einer der Schilddrüsentumoren des Patienten (Primärtumor, Rezidivtumor oder Metastasen) eine BRAFV600-Mutation (z. B. V600E, V600K, V600D).
• Nur Kohorte B: Bei den Patienten muss eine dokumentierte Progression (Nachweis von Tumorwachstum oder Auftreten eines neuen Tumors) unter einer vorherigen BRAF-gerichteten Therapie (z. (aber nicht beschränkt auf) Vemurafenib, Dabrafenib) und müssen diese Therapie bei ihrer letzten Bewertung ohne Toxizität > Grad 3 vertragen haben (ausgenommen asymptomatische Laboranomalien Grad 4).
• Die Patienten müssen ein pathologisch oder zytologisch bestätigtes differenziertes Schilddrüsenkarzinom follikulären Ursprungs haben (einschließlich papilläres Schilddrüsenkarzinom, follikuläres Schilddrüsenkarzinom, Hurthle-Zell-Karzinom, schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom und ihre jeweiligen Varianten).
• Die Patienten müssen eine messbare RECIST v1.1-Erkrankung haben.
• Die Patienten müssen rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen haben, die einer kurativen Operation oder Bestrahlung nicht zugänglich sind.
• Alter > 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

• Die Patienten dürfen keine kürzliche Behandlung von Schilddrüsenkrebs erhalten haben, wie definiert als:

  • <6 Monate vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll ist keine vorherige RAI-Therapie zulässig. Eine diagnostische Studie mit <10 mCi RAI gilt nicht als RAI-Therapie
  • Keine externe Strahlentherapie <4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
  • Keine Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie (z. B. Tyrosinkinase-Hemmer) ist <4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll zulässig (eine Ausnahme bilden Patienten unter Dabrafenib, die in Kohorte B aufgenommen werden). Dabrafenib kann vor und während der Studienrekrutierung bis zum Beginn der Studientherapie fortgesetzt werden, wenn PDR001 zu Dabrafenib hinzugefügt wird

• RAI-refraktäre Erkrankung in der strukturellen Bildgebung, definiert als eine der folgenden:

  • Lebenslange Gesamtdosis an Radiojod > 600 mCi
  • Ein Tumor, der bei einem diagnostischen Radiojod-Scan, der vor der Aufnahme in die aktuelle Studie durchgeführt wurde, nicht Radiojod-avid ist.
  • Eine Radiojod-avide metastatische Läsion, die trotz Radiojodbehandlung 6 Monate oder länger vor Studieneintritt in die Studie in der Größe stabil blieb oder fortschritt. Es gibt keine Größenbeschränkungen für die Indexläsionen, die verwendet werden, um dieses Eingabekriterium zu erfüllen
  • Das Vorhandensein von mindestens einer Fluordeoxyglucose (FDG)-Avid-Läsion.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Pillen ohne klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien zu schlucken und zu behalten, die die Resorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Patienten müssen Gewebe vom Primärtumor oder von Metastasen für korrelative Studien zur Verfügung haben. Entweder ein Paraffinblock oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel (30 ungefärbte Objektträger wären ideal). (Wenn weniger als zwanzig ungefärbte Objektträger verfügbar sind und kein Paraffinblock verfügbar ist, kann der Patient nach Ermessen des Prüfarztes teilnehmen).
• Die Patienten müssen zustimmen, sich zwei Forschungsbiopsien von (einer) bösartigen Läsion(en) zu unterziehen. Tumorgewebe, das vor der Studieneinwilligung oder Behandlung im Rahmen der Standardbehandlung gewonnen wurde, kann auch anstelle der Durchführung der ersten Vorbehandlungsbiopsie eingereicht werden, wenn der Hauptprüfarzt es für ausreichend Quantität / Qualität / Aktualität hält. Patienten können von der Biopsie befreit werden, wenn 1) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, feststellt, dass kein Tumor für eine Biopsie zugänglich ist, 2) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass die Biopsie ein zu großes Risiko für den Patienten darstellt, oder 3 ) der Patient nicht sicher von der Antikoagulationstherapie entfernt werden kann (wenn die Antikoagulationstherapie vorübergehend für das Biopsieverfahren ausgesetzt werden muss). Wenn der einzige für eine Biopsie zugängliche Tumor auch die einzige Läsion ist, die für die Bewertung des RECIST v1.1-Ansprechens verwendet werden kann, kann der Patient von der Biopsie ausgenommen werden. Wenn der Prüfer eine zweite Forschungsbiopsie als hohes Risiko einstuft, nachdem ein Patient die erste Forschungsbiopsie abgeschlossen hat, kann der Patient von der zweiten Biopsie befreit werden.

• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrophile ≥ 1500/µl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ institutionelle Untergrenze des Normalwerts durch transthorakales Echokardiogramm (ECHO), durchgeführt innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien:

• Nur Kohorte A:

  • Patienten mit folgenden ophthalmologischen Befunden/Zuständen:
• Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck).
• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie oder eines retinalen Venenverschlusses.
• Nur Kohorte A: Vorherige Therapie mit einem auf MEK 1/2 gerichteten Medikament (mit Ausnahme von Patienten, die diese Therapie für einen definierten Zeitraum erhalten haben, um die Radiojodaktivität zu erhöhen).
• Symptomatische metastasierende Hirn- oder leptomeningeale Tumoren (asymptomatische oder behandelte metastatische Hirn- oder leptomeningeale Tumoren sind zulässig).
• Vorherige Therapie, die auf die PD1/PD-L1-Achse gerichtet war.

• Eines der folgenden kardiovaskulären Risiken:

  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB ≥ 480 ms.
  • Klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Aufnahme sind förderfähig).
  • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stenting innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.
  • ≥ dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann.
• Frühere Malignität, wenn sie innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienmedikation behandelt wurde (mit Ausnahme von nicht-melanozytären Hautkrebserkrankungen). Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie die Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung > 2 Jahre vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament abgeschlossen haben und derzeit NED sind.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Systemische chronische Steroidtherapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder jede immunsuppressive Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Azathioprin und TNF-Alpha-Blocker) 7 Tage vor dem geplanten ersten Datum der Studienbehandlung (Hinweis: topisch, inhalativ, nasale, intraartikuläre und ophthalmische Steroide sind erlaubt).
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Vitiligo, kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus auf stabilem Insulin, autoimmuner Schilddrüsenerkrankung oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
• Allogenes Knochenmark oder solide Organtransplantation.
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper oder andere Bestandteile des Studienmedikaments, die nach Ansicht des Prüfarztes ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen darstellen können.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktuellen interstitiellen Lungenerkrankung oder nicht infektiösen Pneumonitis.
• Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (HBV-Oberflächenantigen-positiv).
• Das Subjekt ist bekanntermaßen positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das aktive Hepatitis-C-Virus (HCV). Ein Test auf HIV oder Hepatitis C vor Beginn der Studienmedikation ist nicht erforderlich. Wenn ein Patient eine bekannte Vorgeschichte von behandeltem HCV hat, dann ist eine Viruslast erforderlich, um die Beseitigung der Infektion zu bestätigen.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung.

• Frauen im gebärfähigen Alter (wie in Anhang 18.3 definiert), es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 150 Tage nach Beendigung der Behandlung mit PDR001 hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption. HINWEIS: Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein.
  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Behandlung und für 150 Tage nach Beendigung der Behandlung mit PDR001 beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern während des Geschlechtsverkehrs verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über den Samen zu verhindern.