PDR001 Combinatietherapie voor radioactief jodium-refractaire schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Alleen cohort A: bevestiging in een CLIA-gecertificeerd laboratorium dat een van de schildkliertumoren van de patiënt (primaire tumor, recidiverende tumor of metastasen) geen BRAFV600-mutatie bezit (niet-V600-BRAF-mutaties, waaronder BRAF-translocaties, kunnen worden opgenomen in dit cohort).
• Alleen cohort A: bewijs van progressieve ziekte (bijv. aanwezigheid van nieuwe of groeiende laesie(s) op radiologische beeldvorming en/of nieuwe of verergerende tumorgerelateerde symptomen) binnen 14 maanden na inschrijving in het onderzoek
• Alleen cohort B: Bevestiging in een CLIA-gecertificeerd laboratorium dat een van de schildkliertumoren van de patiënt (primaire tumor, recidiverende tumor of metastasen) een BRAFV600-mutatie bezit (bijv. V600E, V600K, V600D).
• Alleen cohort B: Patiënten moeten gedocumenteerde progressie hebben (bewijs van tumorgroei of verschijnen van nieuwe tumor) bij eerdere BRAF-gerichte therapie (bijv. (maar niet beperkt tot) vemurafenib, dabrafenib) en moeten deze therapie hebben verdragen zonder > Graad 3 toxiciteit bij hun meest recente evaluatie (exclusief Graad 4 asymptomatische laboratoriumafwijkingen).
• Patiënten moeten pathologisch of cytologisch bevestigde gedifferentieerde schildklierkanker van folliculaire oorsprong hebben (waaronder papillair schildkliercarcinoom, folliculair schildkliercarcinoom, Hurthle-celcarcinomen, slecht gedifferentieerd schildkliercarcinoom en hun respectieve varianten).
• Patiënten moeten RECIST v1.1 meetbare ziekte hebben.
• Patiënten moeten een recidiverende of gemetastaseerde ziekte hebben die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestraling.
• Leeftijd > 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

• Patiënten mogen geen recente behandeling hebben ondergaan voor schildklierkanker zoals gedefinieerd als:

  • Voorafgaande RAI-therapie is niet toegestaan ​​<6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol. Een diagnostisch onderzoek met <10 mCi RAI wordt niet als RAI-therapie beschouwd
  • Geen externe bestralingstherapie <4 weken voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol.
  • Chemotherapie of gerichte therapie (bijv. tyrosinekinaseremmer) is niet toegestaan ​​<4 weken voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol (een uitzondering hierop zijn patiënten op dabrafenib die zullen worden opgenomen in cohort B). Dabrafenib kan worden voortgezet voorafgaand aan en tijdens de proefinschrijving tot de start van de onderzoekstherapie wanneer PDR001 wordt toegevoegd aan dabrafenib

• RAI-refractaire ziekte op structurele beeldvorming, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Totale levenslange dosis radioactief jodium > 600 mCi
  • Een tumor die niet gretig is voor radioactief jodium op een diagnostische scan voor radioactief jodium die is uitgevoerd voorafgaand aan deelname aan het huidige onderzoek.
  • Een radioactief jodium-enthousiaste metastatische laesie die stabiel in grootte bleef of progressie vertoonde ondanks behandeling met radioactief jodium 6 maanden of langer voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Er zijn geen groottebeperkingen voor de indexlaesies die worden gebruikt om aan dit ingangscriterium te voldoen
  • De aanwezigheid van ten minste één fluorodeoxyglucose (FDG) avid laesie.
• Patiënten moeten in staat zijn om oraal toegediende pillen door te slikken en vast te houden zonder klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of ernstige resectie van de maag of darmen.
• Patiënten moeten weefsel van de primaire tumor of metastasen beschikbaar hebben voor correlatieve onderzoeken. Een paraffineblok of ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes zijn acceptabel (30 ongekleurde objectglaasjes zouden ideaal zijn). (Als er minder dan twintig ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn en er geen paraffineblok beschikbaar is, kan de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker deelnemen).
• Patiënten moeten ermee instemmen om twee onderzoeksbiopten te ondergaan van (een) kwaadaardige laesie(s). Tumorweefsel dat voorafgaand aan de studietoestemming of behandeling is verkregen als onderdeel van de standaardzorg, kan ook worden ingediend in plaats van de uitvoering van de eerste biopsie voorafgaand aan de behandeling als de hoofdonderzoeker oordeelt dat deze van voldoende kwantiteit/kwaliteit/tijdigheid is. Patiënten kunnen worden vrijgesteld van biopsie als 1) de onderzoeker of persoon die de biopsie uitvoert oordeelt dat er geen tumor toegankelijk is voor biopsie, 2) de onderzoeker of persoon die de biopsie uitvoert van mening is dat de biopsie een te groot risico vormt voor de patiënt, of 3 ) de patiënt kan niet veilig worden verwijderd uit de antistollingstherapie (als de antistollingstherapie tijdelijk moet worden onderbroken voor de biopsieprocedure). Als de enige tumor die toegankelijk is voor biopsie ook de enige laesie is die kan worden gebruikt voor RECIST v1.1-responsevaluatie, kan de patiënt worden vrijgesteld van biopsie. Als de onderzoeker een tweede onderzoeksbiopsie als een hoog risico beschouwt nadat een patiënt de eerste onderzoeksbiopsie heeft voltooid, kan de patiënt worden vrijgesteld van de tweede biopsie.

• Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofielen ≥ 1500/µl
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobine > 9,0 g/dl
  • ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85/72 x serumcreatinine in mg/dL

Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00/72 x serumcreatinine in mg/dL

• Linkerventrikelejectiefractie ≥ institutionele ondergrens van normaal door transthoracaal echocardiogram (ECHO) uitgevoerd binnen 1 maand na start van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Alleen cohort A:

  • Patiënten met de volgende oftalmologische bevindingen/aandoeningen:
• Intraoculaire druk >21 mmHg, of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht de intraoculaire druk).
• Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale ader.
• Alleen cohort A: Eerdere therapie met een op MEK 1/2 gericht geneesmiddel (met uitzondering van patiënten die deze therapie gedurende een bepaalde periode kregen om de activiteit van radioactief jodium te versterken).
• Symptomatische gemetastaseerde hersen- of leptomeningeale tumoren (asymptomatische of behandelde gemetastaseerde hersen- of leptomeningeale tumoren zijn toegestaan).
• Eerdere therapie gericht op de PD1/PD-L1-as.

• Een van de volgende cardiovasculaire risico's:

  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB ≥ 480 msec.
  • Klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende meer dan 30 dagen voorafgaand aan inschrijving komen in aanmerking).
  • Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden na inschrijving.
  • ≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
  • Behandelingsrefractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >140 mmHg en/of diastolisch >90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie.
• Voorafgaande maligniteit indien behandeld binnen 2 jaar na start van het proefgeneesmiddel (met uitzondering van niet-melanome huidkankers). Patiënten kunnen worden opgenomen als ze de behandeling voor een eerdere maligniteit >2 jaar voorafgaand aan de start van het geneesmiddel hebben voltooid en momenteel NED hebben.
• Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Systemische chronische steroïdetherapie (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of een immunosuppressieve therapie (inclusief maar niet beperkt tot methotrexaat, azathioprine en TNF-alfablokkers) 7 dagen voorafgaand aan de geplande eerste datum van de onderzoeksbehandeling (let op: lokaal, geïnhaleerd, nasale, intra-articulaire en oftalmische steroïden zijn toegestaan).
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met uitzondering van vitiligo, gecontroleerde diabetes mellitus type I op stabiele insuline, auto-immuunziekte van de schildklier of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
• Allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen of andere bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel die naar de mening van de onderzoeker een verhoogd risico op ernstige infusiereacties kunnen opleveren.
• Bekende geschiedenis van huidige interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis.
• Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie (positief voor HBV-oppervlakteantigeen).
• Het is bekend dat de patiënt positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of het actieve hepatitis C-virus (HCV). Testen op hiv of hepatitis C voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel is niet vereist. Als een patiënt een bekende voorgeschiedenis van behandelde HCV heeft, is een virale lading vereist om de klaring van de infectie te bevestigen.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (zogende vrouwen), bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zoals gedefinieerd in bijlage 18.3), tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 150 dagen na het stoppen van de behandeling met PDR001. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor die patiënt
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. OPMERKING: In geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
  • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de behandeling en gedurende 150 dagen na het stoppen van de behandeling met PDR001, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen tijdens geslachtsgemeenschap om te voorkomen dat het medicijn via sperma wordt toegediend.