PDR001 Kombinovaná léčba rakoviny štítné žlázy refrakterní na radiojód

Kritéria pro zařazení:

• Pouze kohorta A: Potvrzení v laboratoři certifikované CLIA, že jeden z nádorů štítné žlázy pacienta (primární nádor, recidivující nádor nebo metastázy) nemá mutaci BRAFV600 (mutace jiné než V600-BRAF, včetně translokací BRAF, mohou být zahrnuty v tato kohorta).
• Pouze skupina A: Důkaz progresivního onemocnění (např. přítomnost nové nebo rostoucí léze (lézí) na radiologickém zobrazení a/nebo nové nebo zhoršující se symptomy související s nádorem) do 14 měsíců od zařazení do studie
• Pouze kohorta B: Potvrzení v laboratoři certifikované CLIA, že jeden z nádorů štítné žlázy pacienta (primární nádor, recidivující nádor nebo metastázy) má mutaci BRAFV600 (např. V600E, V600K, V600D).
• Pouze skupina B: Pacienti musí mít zdokumentovanou progresi (důkaz růstu nádoru nebo objevení se nového nádoru) při předchozí terapii zaměřené na BRAF (např. (ale nejen) vemurafenib, dabrafenib) a museli tuto terapii tolerovat bez toxicity > 3. stupně při jejich posledním hodnocení (s výjimkou asymptomatických laboratorních abnormalit 4. stupně).
• Pacienti musí mít patologicky nebo cytologicky potvrzený diferencovaný karcinom štítné žlázy folikulárního původu (včetně papilárního karcinomu štítné žlázy, folikulárního karcinomu štítné žlázy, karcinomů z boltových buněk, málo diferencovaného karcinomu štítné žlázy a jejich příslušných variant).
• Pacienti musí mít onemocnění měřitelné podle RECIST v1.1.
• Pacienti musí mít recidivující nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní operaci nebo ozařování.
• Věk > 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

• Pacienti nesmí v nedávné době podstoupit žádnou léčbu rakoviny štítné žlázy, jak je definována jako:

  • Žádná předchozí terapie RAI není povolena < 6 měsíců před zahájením terapie podle tohoto protokolu. Diagnostická studie využívající <10 mCi RAI se nepovažuje za terapii RAI
  • Žádná externí radiační terapie < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu.
  • Žádná chemoterapie nebo cílená terapie (např. inhibitor tyrozinkinázy) není povolena <4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu (výjimkou jsou pacienti na dabrafenibu, kteří budou zařazeni do kohorty B). Dabrafenib může pokračovat před a během zařazení do studie do zahájení studijní terapie, když bude k dabrafenibu přidán PDR001

• RAI-refrakterní onemocnění na strukturálním zobrazení, definované jako jedna z následujících:

  • Celková celoživotní dávka radiojódu > 600 mCi
  • Nádor, který na diagnostickém vyšetření radiojódem provedeném před zařazením do aktuální studie nevykazuje radiojód.
  • Metastatická léze avidující radiojód, která zůstala stabilní ve velikosti nebo progredovala navzdory léčbě radiojódem 6 měsíců nebo déle před vstupem do studie. Pro indexové léze použité ke splnění tohoto vstupního kritéria neexistují žádná omezení velikosti
  • Přítomnost alespoň jedné fluorodeoxyglukózy (FDG) avidní léze.
• Pacienti musí být schopni polknout a ponechat si perorálně podané pilulky bez jakýchkoli klinicky významných gastrointestinálních abnormalit, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Pacienti musí mít k dispozici tkáň z primárního nádoru nebo metastáz pro korelační studie. Přijatelný je buď parafínový blok, nebo alespoň 20 neobarvených sklíček (ideální by bylo 30 neobarvených sklíček). (Pokud je k dispozici méně než dvacet nebarvených sklíček a není k dispozici parafínový blok, pacient se může zúčastnit podle uvážení zkoušejícího).
• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí dvě výzkumné biopsie (a) maligních lézí. Nádorová tkáň získaná před souhlasem se studiem nebo léčbou v rámci standardní péče může být rovněž předložena místo provedení první biopsie před léčbou, pokud ji hlavní zkoušející uzná za dostatečné množství/kvalitu/včas. Pacienti mohou být osvobozeni od biopsie, pokud 1) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii usoudí, že žádný nádor není přístupný pro biopsii, 2) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii se domnívá, že biopsie představuje pro pacienta příliš velké riziko, nebo 3 ) pacienta nelze bezpečně vyjmout z antikoagulační terapie (pokud je třeba antikoagulační terapii dočasně pozastavit kvůli biopsii). Pokud je jediný nádor dostupný pro biopsii také jedinou lézí, kterou lze použít pro hodnocení odpovědi RECIST v1.1, pak může být pacient osvobozen od biopsie. Pokud zkoušející považuje druhou výzkumnou biopsii za vysoce rizikovou poté, co pacient dokončil první výzkumnou biopsii, může být pacient osvobozen od druhé biopsie.

• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofily ≥ 1500/µl
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10^3/ul
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

CrCl u žen = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85/72 x sérový kreatinin v mg/dl

Muž CrCl = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00/72 x sérový kreatinin v mg/dl

• Ejekční frakce levé komory ≥ ústavní dolní hranice normálu podle transtorakálního echokardiogramu (ECHO) provedeného do 1 měsíce od zahájení studie.

Kritéria vyloučení:

• Pouze kohorta A:

  • Pacienti s následujícím oftalmologickým nálezem/stavy:
• Nitrooční tlak >21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak).
• Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly.
• Pouze kohorta A: Předchozí terapie cíleným lékem MEK 1/2 (s výjimkou pacientů, kteří dostávali tuto terapii po definovanou dobu ke zvýšení aktivity radiojódu).
• Symptomatické metastatické mozkové nebo leptomeningeální nádory (asymptomatické nebo léčené metastatické mozkové nebo leptomeningeální nádory jsou povoleny).
• Předchozí terapie zaměřená na osu PD1/PD-L1.

• Jakékoli z následujících kardiovaskulárních rizik:

  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB ≥ 480 ms.
  • Klinicky významné nekontrolované arytmie (Výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před zařazením).
  • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování do 6 měsíců od zařazení.
  • ≥ Městnavé srdeční selhání třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou.
• Předchozí malignita, pokud byla léčena do 2 let od zahájení zkušebního podávání léku (s výjimkou nemelanomových rakovin kůže). Pacienti mohou být zařazeni, pokud dokončili léčbu předchozího maligního onemocnění > 2 roky před zahájením léčby a jsou v současné době NED.
• Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Systémová chronická léčba steroidy (≥ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jakákoli imunosupresivní léčba (včetně, ale bez omezení, metotrexátu, azathioprinu a blokátorů TNF-alfa) 7 dní před plánovaným prvním datem studijní léčby (poznámka: topická, inhalační, jsou povoleny nazální, intraartikulární a oční steroidy).
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění s výjimkou vitiliga, kontrolovaného diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínu, autoimunitního onemocnění štítné žlázy nebo psoriázy nevyžadující systémovou léčbu.
• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu.
• Závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky nebo jiné složky léčiva v anamnéze, které podle názoru zkoušejícího mohou představovat zvýšené riziko závažné reakce na infuzi.
• Známá anamnéza současného intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy.
• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B (pozitivní povrchový antigen HBV).
• Je známo, že subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virus hepatitidy C (HCV). Testování na HIV nebo hepatitidu C před zahájením léčby studovaným lékem se nevyžaduje. Pokud má pacient v anamnéze léčenou HCV, pak je k potvrzení vymizení infekce vyžadována virová zátěž.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy potvrzené pozitivním laboratorním testem hCG do 72 hodin před zahájením studijní léčby.

• Ženy ve fertilním věku (jak je definováno v Příloze 18.3), pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 150 dnů po ukončení léčby PDR001. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být pro tohoto pacienta jediným partnerem
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. POZNÁMKA: V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud při pohlavním styku během léčby a 150 dnů po ukončení léčby PDR001 nepoužívají kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vazektomii během pohlavního styku, aby se zabránilo dodávání drogy prostřednictvím spermatu.