PDR001 放射性碘难治性甲状腺癌的联合疗法

纳入标准：

• 仅队列 A：经 CLIA 认证的实验室确认患者的甲状腺肿瘤之一（原发性肿瘤、复发性肿瘤或转移瘤）不具有 BRAFV600- 突变（非 V600-BRAF 突变，包括 BRAF 易位，可能包括在这个队列）。
• 仅队列 A：疾病进展的证据（例如 在参加研究的 14 个月内放射影像学上出现新的或正在生长的病变和/或新的或恶化的肿瘤相关症状）
• 仅队列 B：在 CLIA 认证实验室确认患者的甲状腺肿瘤之一（原发性肿瘤、复发性肿瘤或转移瘤）具有 BRAFV600- 突变（例如 V600E、V600K、V600D）。
• 仅队列 B：患者必须在先前的 BRAF 定向治疗（例如 （但不限于）vemurafenib、dabrafenib）并且必须在最近的评估中耐受该疗法且没有 > 3 级毒性（不包括 4 级无症状实验室异常）。
• 患者必须患有经病理学或细胞学证实的滤泡起源的分化型甲状腺癌（包括乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、hurthle 细胞癌、低分化甲状腺癌及其各自的变异型）。
• 患者必须患有 RECIST v1.1 可测量疾病。
• 患者必须患有不适合治愈性手术或放疗的复发或转移性疾病。
• 年龄 > 18 岁。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。

• 患者近期必须没有接受过甲状腺癌治疗，定义如下：

  • 在根据本协议开始治疗前 6 个月内不允许进行任何先前的 RAI 治疗。 使用 <10 mCi RAI 的诊断研究不被视为 RAI 治疗
  • 根据本方案开始治疗前 4 周内未接受外照射放疗。
  • 在根据本方案开始治疗前 4 周内不允许进行化疗或靶向治疗（例如，酪氨酸激酶抑制剂）（例外情况是接受达拉非尼治疗的患者将被纳入队列 B）。 当 PDR001 将添加到 dabrafenib 时，Dabrafenib 可以在试验入组之前继续使用并通过试验进入研究治疗的开始

• RAI 难治性结构成像疾病，定义为以下之一：

  • 放射性碘的终生总剂量 > 600 mCi
  • 在参加当前研究之前进行的诊断性放射性碘扫描中不具有放射性碘亲和性的肿瘤。
  • 在进入研究之前 6 个月或更长时间，尽管进行了放射性碘治疗，但仍保持大小稳定或进展的放射性碘转移性病灶。 用于满足该进入标准的指标病灶没有大小限制
  • 存在至少一种氟脱氧葡萄糖 (FDG) 狂热病变。
• 患者必须能够吞咽和保留口服给药的药丸，而没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术。
• 患者必须有来自原发肿瘤或转移灶的组织可用于相关研究。 可以接受石蜡块或至少 20 张未染色的载玻片（30 张未染色的载玻片最为理想）。 （如果可用的未染色载玻片少于 20 个且没有石蜡块，则患者可以根据研究者的判断参与）。
• 患者必须同意对 (a) 恶性病变进行两次研究活检。 如果首席研究员认为肿瘤组织的数量/质量/及时性足够，也可以提交在研究同意或作为标准护理的一部分进行治疗之前获得的肿瘤组织，以代替第一次治疗前活检的进行。 如果 1) 研究者或进行活检的人员判断没有肿瘤可进行活检，则患者可以免于活检，2) 研究者或进行活检的人员认为活检对患者构成的风险太大，或 3 ) 患者不能安全地退出抗凝治疗（如果需要暂时停止抗凝治疗以进行活检）。 如果唯一可进行活检的肿瘤也是唯一可用于 RECIST v1.1 反应评估的病变，则患者可以免于活检。 如果研究者认为在患者完成第一次研究性活检后进行第二次研究性活检具有高风险，则该患者可以免于进行第二次活检。

• 筛选实验室值必须符合以下标准：

  • 白细胞 ≥ 2000/微升
  • 中性粒细胞 ≥ 1500/µl
  • 血小板 ≥ 100 x 10^3/µl
  • 血红蛋白 > 9.0 克/分升
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
  • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：

女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 0.85/72 x 血清肌酐（mg/dL）

男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00/72 x 血清肌酐（mg/dL）

• 研究药物开始后 1 个月内进行的经胸超声心动图 (ECHO) 左心室射血分数≥机构正常下限。

排除标准：

• 仅队列 A：

  • 具有以下眼科发现/情况的患者：
• 眼压 >21 mmHg，或不受控制的青光眼（无论眼压如何）。
• 当前或既往有中心性浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞病史。
• 仅队列 A：先前使用 MEK 1/2 靶向药物治疗（接受该治疗一段时间以增强放射性碘活性的患者除外）。
• 有症状的转移性脑或软脑膜肿瘤（允许无症状或经过治疗的转移性脑或软脑膜肿瘤）。
• 针对 PD1/PD-L1 轴的先前治疗。

• 任何以下心血管风险：

  • 使用 Bazett 公式 QTcB ≥ 480 毫秒校正心率的 QT 间期。
  • 临床上显着的不受控制的心律失常（例外：入组前房颤可控 >30 天的患者符合条件）。
  • 入组后 6 个月内接受过急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术。
  • ≥ 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级充血性心力衰竭。
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 >90 mmHg，抗高血压治疗无法控制。
• 如果在试验药物开始后 2 年内接受过治疗，既往恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）。 如果患者在开始用药前 2 年以上完成了既往恶性肿瘤的治疗，并且目前处于 NED 状态，则他们可能会被纳入。
• 在研究治疗开始后 4 周内使用过任何针对传染病的活疫苗。
• 在计划的第一个研究治疗日期（注意：局部、吸入、允许使用鼻腔、关节内和眼科类固醇）。
• 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，但白斑病、使用稳定胰岛素控制的 I 型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病或不需要全身治疗的牛皮癣除外。
• 同种异体骨髓或实体器官移植。
• 对单克隆抗体或任何其他研究药物成分的严重超敏反应史，研究者认为这可能会增加严重输液反应的风险。
• 当前间质性肺病或非感染性肺炎的已知病史。
• 活动性乙肝感染患者（HBV表面抗原阳性）。
• 已知对象对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性。 不需要在开始研究药物之前检测 HIV 或丙型肝炎。 如果患者有已知的 HCV 治疗史，则需要病毒载量来确认感染清除。
• 在开始研究治疗之前 72 小时内经 hCG 实验室检测阳性确认的孕妇或哺乳期（哺乳期）女性。

• 有生育能力的女性（定义见附录 18.3），除非她们在给药期间和停止 PDR001 治疗后 150 天内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合患者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。 注意：在使用口服避孕药的情况下，女性在接受研究治疗之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。
  • 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（即 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
• 性活跃的男性，除非他们在接受治疗期间的性交过程中以及停止使用 PDR001 治疗后的 150 天内使用避孕套，否则不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性在性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。