PDR001-yhdistelmähoito radiojodirefraktoriseen kilpirauhassyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Vain kohortti A: Vahvistus CLIA-sertifioidussa laboratoriossa, että yhdessä potilaan kilpirauhaskasvaimesta (primaarinen kasvain, uusiutuva kasvain tai etäpesäkkeet) ei ole BRAFV600-mutaatiota (ei-V600-BRAF-mutaatiot, mukaan lukien BRAF-translokaatiot, voidaan sisällyttää tämä kohortti).
• Vain kohortti A: todisteet etenevästä sairaudesta (esim. uusi tai kasvava vaurio (leesioita) radiologisessa kuvantamisessa ja/tai uusia tai pahenevia kasvaimeen liittyviä oireita) 14 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Vain kohortti B: Vahvistus CLIA-sertifioidussa laboratoriossa, että yhdessä potilaan kilpirauhaskasvaimesta (primaarinen kasvain, uusiutuva kasvain tai metastaasit) on BRAFV600-mutaatio (esim. V600E, V600K, V600D).
• Vain kohortti B: Potilailla on oltava dokumentoitu eteneminen (näyttö kasvaimen kasvusta tai uuden kasvaimen ilmaantuminen) aikaisemmassa BRAF-ohjatussa hoidossa (esim. (mutta ei rajoittuen) vemurafenibi, dabrafenibi) ja on täytynyt sietää tätä hoitoa ilman > asteen 3 toksisuutta viimeisimmässä arvioinnissaan (lukuun ottamatta asteen 4 oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia).
• Potilailla on oltava patologisesti tai sytologisesti vahvistettu erilaistunut follikulaarinen kilpirauhassyöpä (mukaan lukien papillaarinen kilpirauhassyöpä, follikulaarinen kilpirauhassyöpä, kilpirauhassyöpä, huonosti erilaistunut kilpirauhassyöpä ja niiden vastaavat muunnelmat).
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva RECIST v1.1 -sairaus.
• Potilailla on oltava toistuva tai metastaattinen sairaus, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon.
• Ikä > 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

• Potilailla ei saa olla äskettäin hoidettua kilpirauhassyöpää seuraavasti:

  • Aikaisempaa RAI-hoitoa ei sallita alle 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista tämän protokollan mukaisesti. Diagnostista tutkimusta, jossa käytetään <10 mCi:tä RAI:ta, ei pidetä RAI-terapiana
  • Ei ulkoista sädehoitoa < 4 viikkoa ennen tämän protokollan mukaisen hoidon aloittamista.
  • Kemoterapiaa tai kohdennettua hoitoa (esim. tyrosiinikinaasi-inhibiittori) ei sallita alle 4 viikkoa ennen tämän protokollan mukaisen hoidon aloittamista (poikkeuksena ovat dabrafenibipotilaat, jotka otetaan kohorttiin B). Dabrafenibin käyttöä voidaan jatkaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja sen aikana tutkimushoidon alkaessa, kun PDR001 lisätään dabrafenibiin

• RAI-refraktiivinen sairaus rakenteellisessa kuvantamisessa, joka määritellään jollakin seuraavista:

  • Radiojodin koko elinikäinen annos > 600 mCi
  • Kasvain, joka ei ole radioaktiivinen diagnostisessa radiojodiskannauksessa, joka tehtiin ennen osallistumista nykyiseen tutkimukseen.
  • Radiojodia innokas metastaattinen leesio, joka pysyi kooltaan vakaana tai eteni radiojodihoidosta huolimatta vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Tämän sisääntulokriteerin täyttämiseksi käytetyille indeksivaurioille ei ole kokorajoituksia
  • Vähintään yhden fluorodeoksiglukoosin (FDG) innokkaan leesion esiintyminen.
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään oraalisesti annetut pillerit ilman kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahan tai suoliston resektiota.
• Potilailla on oltava primaarisen kasvaimen kudosta tai etäpesäkkeitä saatavilla korrelatiivisiin tutkimuksiin. Joko parafiinilohko tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia hyväksytään (30 värjäämätöntä objektilasia olisi ihanteellista). (Jos saatavilla on alle kaksikymmentä värjäämätöntä objektilasia ja parafiiniblokkia ei ole saatavilla, potilas saattaa pystyä osallistumaan tutkijan harkinnan mukaan).
• Potilaiden on suostuttava ottamaan kaksi tutkimusbiopsiaa pahanlaatuisesta vauriosta. Kasvainkudos, joka on saatu ennen tutkimukseen suostumusta tai hoitoa osana tavanomaista hoitoa, voidaan toimittaa myös ensimmäisen hoitoa edeltävän biopsian suorittamisen sijasta, jos päätutkija katsoo sen olevan riittävä määrä/laatu/ajantasainen. Potilaat voidaan vapauttaa koepalasta, jos 1) tutkija tai biopsian suorittaja arvioi, ettei kasvain ole biopsiaa varten, 2) tutkija tai koepalan suorittaja katsoo, että biopsia aiheuttaa liian suuren riskin potilaalle tai 3) ) potilasta ei voida turvallisesti poistaa hyytymistä estävästä hoidosta (jos antikoagulaatiohoito on keskeytettävä väliaikaisesti biopsiaa varten). Jos ainoa kasvain, johon biopsia voidaan tehdä, on myös ainoa leesio, jota voidaan käyttää RECIST v1.1 -vasteen arvioinnissa, potilas voidaan vapauttaa koepalasta. Jos tutkija pitää toista tutkimusbiopsiaa suurena riskinä sen jälkeen, kun potilas on suorittanut ensimmäisen tutkimusbiopsian, potilas voidaan vapauttaa toisesta biopsiasta.

• Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofiilit ≥ 1500/µl
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobiini > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa):

Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85/72 x seerumin kreatiniini mg/dl

Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00/72 x seerumin kreatiniini mg/dl

• Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ laitoksen normaalin alaraja transthoracic echokardiogrammilla (ECHO), joka tehtiin kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

Poissulkemiskriteerit:

• Vain kohortti A:

  • Potilaat, joilla on seuraavat oftalmologiset löydökset/tilat:
• Silmänsisäinen paine > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (silmänpaineesta riippumatta).
• Nykyinen tai aiempi keskushermostoinen retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos.
• Vain kohortti A: Aiempi hoito MEK 1/2 -kohdistetulla lääkkeellä (poikkeuksena potilaat, jotka ovat saaneet tätä hoitoa tietyn ajan radiojodiaktiivisuuden lisäämiseksi).
• Oireiset metastaattiset aivo- tai leptomeningeaaliset kasvaimet (oireettomat tai hoidetut metastaattiset aivo- tai leptomeningeaaliset kasvaimet ovat sallittuja).
• Aiempi hoito suunnattu PD1/PD-L1-akselille.

• Mikä tahansa seuraavista kardiovaskulaarisista riskeistä:

  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla QTcB ≥ 480 ms.
  • Kliinisesti merkittävät hallitsemattomat rytmihäiriöt (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen tutkimusta, ovat kelvollisia).
  • Akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
  • ≥ Luokan II kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä.
  • Hoitoon reagoimaton hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla.
• Aiempi pahanlaatuinen syöpä, jos sitä on hoidettu 2 vuoden sisällä lääketutkimuksen aloittamisesta (lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää). Potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet aiemman pahanlaatuisen kasvaimen hoidon yli 2 vuotta ennen lääkkeen aloittamista ja ovat tällä hetkellä välttämättömiä.
• Kaikkien elävien rokotteiden käyttö tartuntatauteja vastaan ​​4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Systeeminen krooninen steroidihoito (≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) tai mikä tahansa immuunivastetta heikentävä hoito (mukaan lukien mutta ei rajoittuen metotreksaatti, atsatiopriini ja TNF-alfa-salpaajat) 7 päivää ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimushoitopäivää (huom: paikallisesti, hengitettynä, nasaaliset, nivelensisäiset ja oftalmiset steroidit ovat sallittuja).
• Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta vitiligoa, kontrolloitua tyypin I diabetes mellitusta, joka saa stabiilia insuliinia, autoimmuunikilpirauhassairautta tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
• Allogeeninen luuydin tai kiinteä elinsiirto.
• Aiemmat vaikeat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille tai muille tutkimuslääkkeen aineosille, jotka voivat tutkijan mielestä lisätä vakavan infuusioreaktion riskiä.
• Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkotulehdus.
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio (HBV-pinta-antigeenipositiivinen).
• Kohteen tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai aktiiviselle hepatiitti C -virukselle (HCV). HIV- tai C-hepatiittitestausta ei vaadita ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Jos potilaalla on tiedossa ollut hoidettu HCV, viruskuorma vaaditaan infektion poistamisen varmistamiseksi.
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joiden hCG-laboratoriotesti on positiivinen 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (määritelty liitteessä 18.3), elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 150 päivän ajan PDR001-hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani
  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti <1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy. HUOMAUTUS: Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana hoidon aikana ja 150 päivän ajan PDR001-hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Vasektomoidun miesten on käytettävä kondomia myös yhdynnän aikana, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.