PDR001 Terapia skojarzona w raku tarczycy opornym na jod radioaktywny

Kryteria przyjęcia:

• Tylko kohorta A: Potwierdzenie w laboratorium certyfikowanym przez CLIA, że jeden z guzów tarczycy pacjenta (guz pierwotny, guz nawrotowy lub przerzuty) nie ma mutacji BRAFV600 (mutacje BRAF inne niż V600, w tym translokacje BRAF, mogą być uwzględnione w ta kohorta).
• Tylko kohorta A: Dowody na postępującą chorobę (np. obecność nowych lub powiększających się zmian w obrazowaniu radiologicznym i/lub nowych lub pogarszających się objawów związanych z nowotworem) w ciągu 14 miesięcy od włączenia do badania
• Tylko kohorta B: Potwierdzenie w laboratorium certyfikowanym przez CLIA, że jeden z guzów tarczycy pacjenta (guz pierwotny, guz nawracający lub przerzuty) ma mutację BRAFV600 (np. V600E, V600K, V600D).
• Tylko kohorta B: Pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję (dowód na wzrost guza lub pojawienie się nowego guza) podczas wcześniejszej terapii ukierunkowanej na BRAF (np. (między innymi) wemurafenib, dabrafenib) i musieli tolerować tę terapię bez toksyczności stopnia > 3 według ich ostatniej oceny (z wyłączeniem bezobjawowych nieprawidłowości laboratoryjnych stopnia 4).
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony patologicznie lub cytologicznie zróżnicowany rak tarczycy pochodzenia pęcherzykowego (w tym rak brodawkowaty tarczycy, rak pęcherzykowy tarczycy, rak z komórek Hurthle'a, rak niskozróżnicowany rak tarczycy i ich odpowiednie warianty).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę RECIST v1.1.
• Pacjenci muszą mieć nawracającą lub przerzutową chorobę, której nie można leczyć chirurgicznie ani radioterapią.
• Wiek > 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

• Pacjenci nie mogą być w ostatnim czasie leczeni na raka tarczycy zgodnie z definicją:

  • Żadna wcześniejsza terapia RAI nie jest dozwolona na mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu. Badanie diagnostyczne z użyciem <10 mCi RAI nie jest uważane za terapię RAI
  • Brak radioterapii wiązkami zewnętrznymi <4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu.
  • Żadna chemioterapia ani terapia celowana (np. inhibitor kinazy tyrozynowej) nie jest dozwolona na mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu (wyjątkiem są pacjenci otrzymujący dabrafenib, którzy zostaną włączeni do kohorty B). Dabrafenib może być kontynuowany przed włączeniem do badania i w trakcie rozpoczęcia badanej terapii, kiedy PDR001 zostanie dodany do dabrafenibu

• Choroba oporna na RAI w obrazowaniu strukturalnym, zdefiniowana jako jedno z poniższych:

  • Całkowita życiowa dawka jodu promieniotwórczego > 600 mCi
  • Guz, który nie jest żądny jodu promieniotwórczego w diagnostycznym skanie jodu wykonanym przed włączeniem do obecnego badania.
  • Zmiany z przerzutami, które były podatne na działanie jodu promieniotwórczego, których wielkość pozostawała stabilna lub postępowały pomimo leczenia jodem promieniotwórczym przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Nie ma ograniczeń wielkości dla zmian wskaźnikowych stosowanych w celu spełnienia tego kryterium wejścia
  • Obecność co najmniej jednej zmiany zapalnej fluorodeoksyglukozy (FDG).
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i przechowywać tabletki podawane doustnie bez żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Pacjenci muszą mieć dostępną tkankę z guza pierwotnego lub przerzutów do badań korelacyjnych. Dopuszczalny jest blok parafinowy lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek (idealne byłoby 30 niezabarwionych szkiełek). (Jeśli dostępnych jest mniej niż dwadzieścia niebarwionych szkiełek i blok parafinowy nie jest dostępny, pacjent może uczestniczyć według uznania badacza).
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się dwóm biopsjom badawczym (a) zmian złośliwych. Tkankę nowotworową pobraną przed uzyskaniem zgody na badanie lub leczenie w ramach standardowej opieki można również przekazać zamiast wykonania pierwszej biopsji przed leczeniem, jeżeli kierownik badania uzna, że ​​jest ona wystarczająco ilościowa/jakościowa/terminowa. Pacjenci mogą być zwolnieni z biopsji, jeśli 1) badacz lub osoba wykonująca biopsję uzna, że ​​żaden guz nie jest dostępny do biopsji, 2) badacz lub osoba wykonująca biopsję uważa, że ​​biopsja stanowi zbyt duże ryzyko dla pacjenta, lub 3 ) pacjenta nie można bezpiecznie odłączyć od leczenia przeciwzakrzepowego (jeśli konieczne jest czasowe wstrzymanie leczenia przeciwzakrzepowego na czas zabiegu biopsji). Jeśli jedyny guz dostępny do biopsji jest jednocześnie jedyną zmianą, którą można wykorzystać do oceny odpowiedzi RECIST v1.1, pacjent może zostać zwolniony z biopsji. Jeśli badacz uzna, że ​​druga biopsja badawcza jest obarczona wysokim ryzykiem po wykonaniu przez pacjenta pierwszej biopsji badawczej, pacjent może zostać zwolniony z drugiej biopsji.

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofile ≥ 1500/µl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85/72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00/72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ instytucjonalna dolna granica normy na podstawie echokardiogramu przezklatkowego (ECHO) wykonanego w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Kryteria wyłączenia:

• Tylko kohorta A:

  • Pacjenci z następującymi objawami/stanami okulistycznymi:
• Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego).
• Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki.
• Tylko kohorta A: Wcześniejsza terapia lekiem celowanym MEK 1/2 (z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali tę terapię przez określony czas w celu zwiększenia aktywności jodu promieniotwórczego).
• Objawowe przerzuty guzów mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych (dozwolone są bezobjawowe lub leczone przerzuty guzów mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych).
• Wcześniejsza terapia skierowana na oś PD1/PD-L1.

• Którekolwiek z następujących zagrożeń sercowo-naczyniowych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta QTcB ≥ 480 ms.
  • Klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (Wyjątek: kwalifikują się pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez ponad 30 dni przed włączeniem).
  • Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego i niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
  • ≥ Zastoinowa niewydolność serca klasy II zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA).
  • Nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego.
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, jeśli był leczony w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry). Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu >2 lata przed rozpoczęciem leczenia i obecnie są w stanie NED.
• Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Ogólnoustrojowa przewlekła terapia sterydami (≥ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważna) lub jakakolwiek terapia immunosupresyjna (w tym między innymi metotreksat, azatiopryna i blokery TNF-alfa) 7 dni przed planowanym pierwszym terminem leczenia w ramach badania (uwaga: miejscowe, wziewne, dozwolone są steroidy donosowe, dostawowe i okulistyczne).
• Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej z wyjątkiem bielactwa nabytego, kontrolowana cukrzyca typu I na stabilnej insulinie, autoimmunologiczna choroba tarczycy lub łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu miąższowego.
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne lub inne składniki badanego leku, które w opinii badacza mogą stwarzać zwiększone ryzyko ciężkiej reakcji związanej z infuzją.
• Znana historia obecnej śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc.
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy HBV).
• Wiadomo, że osobnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Testy na obecność wirusa HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C przed rozpoczęciem stosowania badanego leku nie są wymagane. Jeśli pacjent ma historię leczonego HCV, wymagane jest oznaczenie miana wirusa w celu potwierdzenia usunięcia zakażenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią potwierdzone dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.

• Kobiety w wieku rozrodczym (zgodnie z definicją w Załączniku 18.3), o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 150 dni po zakończeniu leczenia PDR001. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej. UWAGA: W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (tj. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Aktywni seksualnie mężczyźni, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie leczenia i przez 150 dni po zakończeniu leczenia PDR001 i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii podczas stosunku, aby zapobiec dostarczeniu leku przez nasienie.