PDR001 kombinasjonsterapi for radiojod-refraktær kreft i skjoldbruskkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Kun kohort A: Bekreftelse i et CLIA-sertifisert laboratorium på at en av pasientens skjoldbruskkjertelsvulster (primærtumor, tilbakevendende tumor eller metastaser) ikke har en BRAFV600- mutasjon (ikke-V600-BRAF-mutasjoner, inkludert BRAF-translokasjoner, kan inkluderes i denne kohorten).
• Kun kohort A: Bevis på progressiv sykdom (f.eks. tilstedeværelse av ny eller voksende lesjon(er) på røntgenologisk avbildning og/eller nye eller forverrede tumorrelaterte symptomer) innen 14 måneder etter studieregistrering
• Kun kohort B: Bekreftelse i et CLIA-sertifisert laboratorium på at en av pasientens skjoldbruskkjertelsvulster (primærtumor, tilbakevendende tumor eller metastaser) har en BRAFV600- mutasjon (f.eks. V600E, V600K, V600D).
• Kun kohort B: Pasienter må ha dokumentert progresjon (bevis på tumorvekst eller utseende av ny tumor) ved tidligere BRAF-rettet behandling (f.eks. (men ikke begrenset til) vemurafenib, dabrafenib) og må ha tolerert denne behandlingen uten > grad 3 toksisitet ved sin siste evaluering (unntatt grad 4 asymptomatiske laboratorieavvik).
• Pasienter må ha patologisk eller cytologisk bekreftet differensiert skjoldbruskkjertelkreft av follikulær opprinnelse (inkludert papillært skjoldbruskkjertelkarsinom, follikulært skjoldbruskkjertelkarsinom, hurthlecellekarsinom, dårlig differensiert skjoldbruskkarsinom og deres respektive varianter).
• Pasienter må ha RECIST v1.1 målbar sykdom.
• Pasienter må ha tilbakevendende eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller stråling.
• Alder > 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Pasienter må ikke ha noen nylig behandling for kreft i skjoldbruskkjertelen som definert som:

  • Ingen tidligere RAI-behandling er tillatt <6 måneder før behandlingsstart på denne protokollen. En diagnostisk studie med <10 mCi RAI anses ikke som RAI-terapi
  • Ingen ekstern strålebehandling <4 uker før oppstart av behandling med denne protokollen.
  • Ingen kjemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehemmer) er tillatt <4 uker før oppstart av terapi på denne protokollen (et unntak fra dette er pasienter på dabrafenib som skal meldes inn i kohort B). Dabrafenib kan fortsettes før og gjennom studieregistrering til starten av studieterapien når PDR001 vil bli lagt til dabrafenib

• RAI-refraktær sykdom på strukturell avbildning, definert som en av følgende:

  • Total livstidsdose av radioaktivt jod > 600 mCi
  • En svulst som ikke er radiojod-avid på en diagnostisk radiojod-skanning utført før registrering i den nåværende studien.
  • En radiojod-avid metastatisk lesjon som forble stabil i størrelse eller progredierte til tross for radiojodbehandling 6 måneder eller mer før studien ble med i studien. Det er ingen størrelsesbegrensninger for indekslesjonene som brukes for å tilfredsstille dette inngangskriteriet
  • Tilstedeværelsen av minst én fluorodeoksyglukose (FDG) ivrig lesjon.
• Pasienter må være i stand til å svelge og beholde oralt administrerte piller uten noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• Pasienter må ha vev fra primærtumoren eller metastaser tilgjengelig for korrelative studier. Enten en parafinblokk eller minst 20 ufargede objektglass er akseptable (30 ufargede objektglass vil være ideelt). (Hvis mindre enn tjue ufargede objektglass er tilgjengelige og en parafinblokk ikke er tilgjengelig, kan pasienten være i stand til å delta etter etterforskerens skjønn).
• Pasienter må godta å gjennomgå to forskningsbiopsier av (en) ondartet(e) lesjon(er). Tumorvev innhentet før studiesamtykke eller behandling som en del av standardbehandling kan også sendes inn i stedet for utførelse av den første førbehandlingsbiopsien hvis hovedetterforskeren anser den for å være av tilstrekkelig mengde/kvalitet/aktualitet. Pasienter kan fritas fra biopsi dersom 1) utrederen eller personen som utfører biopsien vurderer at ingen svulst er tilgjengelig for biopsi, 2) utrederen eller personen som utfører biopsien mener at biopsien utgjør en for stor risiko for pasienten, eller 3 ) Pasienten kan ikke trygt fjernes fra antikoagulasjonsbehandling (hvis antikoagulasjonsbehandlingen må holdes midlertidig for biopsiprosedyren). Hvis den eneste svulsten som er tilgjengelig for biopsi, også er den eneste lesjonen som kan brukes til RECIST v1.1-responsevaluering, kan pasienten bli unntatt fra biopsi. Hvis etterforskeren anser en ny forskningsbiopsi som høyrisiko etter at en pasient har fullført den første forskningsbiopsien, kan pasienten bli unntatt fra den andre biopsien.

• Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Nøytrofiler ≥ 1500/µl
  • Blodplater ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85/72 x serumkreatinin i mg/dL

Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00/72 x serumkreatinin i mg/dL

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ institusjonell nedre normalgrense ved transthorax ekkokardiogram (ECHO) utført innen 1 måned etter oppstart av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Kun kohort A:

  • Pasienter med følgende oftalmologiske funn/tilstander:
• Intraokulært trykk >21 mmHg, eller ukontrollert glaukom (uavhengig av intraokulært trykk).
• Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon.
• Kun kohort A: Tidligere behandling med et MEK 1/2 målrettet legemiddel (med unntak av pasienter som mottok denne behandlingen i en definert tidsperiode for å øke radiojodaktiviteten).
• Symptomatiske metastatiske hjerne- eller leptomeningeale svulster (asymptomatiske eller behandlede metastatiske hjerne- eller leptomeningeale svulster er tillatt).
• Tidligere terapi rettet mot PD1/PD-L1-aksen.

• En av følgende kardiovaskulære risikoer:

  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB ≥ 480 msek.
  • Klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (Unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før innmelding er kvalifisert).
  • Akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder etter registrering.
  • ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.
• Tidligere malignitet hvis behandlet innen 2 år etter påbegynt behandling av legemiddel (med unntak av ikke-melanom hudkreft). Pasienter kan inkluderes hvis de har fullført behandling for en tidligere malignitet >2 år før legemiddelstart og for tiden er NED.
• Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling.
• Systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv terapi (inkludert men ikke begrenset til metotreksat, azatioprin og TNF-alfablokkere) 7 dager før planlagt første dato for studiebehandling (merk: aktuell, inhalert, nasale, intraartikulære og oftalmiske steroider er tillatt).
• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller dokumentert historie med autoimmun sykdom med unntak av vitiligo, kontrollert type I diabetes mellitus på stabilt insulin, autoimmun skjoldbrusk sykdom eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling.
• Allogen benmarg eller solid organtransplantasjon.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor monoklonale antistoffer eller andre legemiddelkomponenter i studien som etter utrederens oppfatning kan utgjøre en økt risiko for alvorlig infusjonsreaksjon.
• Kjent historie med nåværende interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Pasienter med aktiv hepatitt B-infeksjon (HBV overflateantigen positiv).
• Personen er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV). Testing for HIV eller Hepatitt C før oppstart av studiemedikamentet er ikke nødvendig. Hvis en pasient har en kjent historie med behandlet HCV, er det nødvendig med en viral belastning for å bekrefte eliminering av infeksjon.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner bekreftet med en positiv hCG-laboratorietest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling.

• Kvinner i fertil alder (som definert i vedlegg 18.3), med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 150 dager etter avsluttet behandling med PDR001. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for den pasienten
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon. MERK: Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.
  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de er på behandling og i 150 dager etter avsluttet behandling med PDR001 og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for å bli brukt av vasektomiserte menn også under samleie for å forhindre levering av stoffet via sæd.