PDR001 Terapia di combinazione per il cancro alla tiroide refrattario allo iodio radioattivo

Criterio di inclusione:

• Solo coorte A: conferma in un laboratorio certificato CLIA che uno dei tumori tiroidei del paziente (tumore primario, tumore ricorrente o metastasi) non possiede una mutazione BRAFV600- (le mutazioni non V600-BRAF, incluse le traslocazioni BRAF, possono essere incluse in questa coorte).
• Solo coorte A: evidenza di malattia progressiva (ad es. presenza di lesioni nuove o in crescita all'imaging radiologico e/o sintomi correlati al tumore nuovi o in peggioramento) entro 14 mesi dall'arruolamento nello studio
• Solo coorte B: conferma in un laboratorio certificato CLIA che uno dei tumori tiroidei del paziente (tumore primario, tumore ricorrente o metastasi) possiede una mutazione BRAFV600- (ad es. V600E, V600K, V600D).
• Solo coorte B: i pazienti devono avere una progressione documentata (evidenza di crescita del tumore o comparsa di un nuovo tumore) durante una precedente terapia diretta con BRAF (ad es. (ma non limitato a) vemurafenib, dabrafenib) e deve aver tollerato questa terapia senza tossicità > Grado 3 nella loro valutazione più recente (escluse anomalie di laboratorio asintomatiche di Grado 4).
• I pazienti devono avere un carcinoma tiroideo differenziato di origine follicolare confermato patologicamente o citologicamente (inclusi carcinoma papillare della tiroide, carcinoma follicolare della tiroide, carcinomi a cellule ferita, carcinoma tiroideo scarsamente differenziato e le rispettive varianti).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile RECIST v1.1.
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente o metastatica non suscettibile di chirurgia curativa o radiazioni.
• Età > 18 anni.
• Performance status ECOG di 0 o 1.

• I pazienti non devono essere sottoposti a trattamento recente per il cancro alla tiroide definito come:

  • Nessuna precedente terapia RAI è consentita <6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo. Uno studio diagnostico che utilizza <10 mCi di RAI non è considerato terapia con radioiodio
  • Nessuna radioterapia a fasci esterni <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo.
  • Nessuna chemioterapia o terapia mirata (ad esempio, inibitore della tirosin-chinasi) è consentita <4 settimane prima dell'inizio della terapia in questo protocollo (un'eccezione a questo sono i pazienti trattati con dabrafenib che verranno arruolati nella coorte B). Dabrafenib può essere continuato prima e durante l'arruolamento nello studio all'inizio della terapia in studio quando PDR001 verrà aggiunto a dabrafenib

• Malattia refrattaria alla RAI all'imaging strutturale, definita come una delle seguenti:

  • Dose totale nel corso della vita di iodio radioattivo > 600 mCi
  • Un tumore che non è avido di radioiodio su una scansione diagnostica di radioiodio eseguita prima dell'arruolamento nel presente studio.
  • Una lesione metastatica avida di radioiodio che è rimasta di dimensioni stabili o è progredita nonostante il trattamento con radioiodio 6 mesi o più prima dell'ingresso nello studio nello studio. Non ci sono limiti di dimensione per le lesioni indice utilizzate per soddisfare questo criterio di ingresso
  • La presenza di almeno una lesione avida di fluorodesossiglucosio (FDG).
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere le pillole somministrate per via orale senza alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• I pazienti devono disporre di tessuto del tumore primario o delle metastasi disponibili per gli studi correlati. Sono accettabili un blocco di paraffina o almeno 20 vetrini non colorati (30 vetrini non colorati sarebbero l'ideale). (Se sono disponibili meno di venti vetrini non colorati e non è disponibile un blocco di paraffina, il paziente può essere in grado di partecipare a discrezione dello sperimentatore).
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a due biopsie di ricerca di (a) lesioni maligne. Il tessuto tumorale ottenuto prima del consenso allo studio o al trattamento come parte dello standard di cura può anche essere presentato al posto dell'esecuzione della prima biopsia pre-trattamento se il Principal Investigator lo ritiene di quantità/qualità/tempestività sufficienti. I pazienti possono essere esentati dalla biopsia se 1) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che nessun tumore sia accessibile per la biopsia, 2) lo sperimentatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che la biopsia rappresenti un rischio troppo grande per il paziente, o 3 ) il paziente non può essere rimosso in modo sicuro dalla terapia anticoagulante (se la terapia anticoagulante deve essere temporaneamente sospesa per la procedura di biopsia). Se l'unico tumore accessibile per la biopsia è anche l'unica lesione che può essere utilizzata per la valutazione della risposta RECIST v1.1, allora il paziente può essere esentato dalla biopsia. Se lo sperimentatore ritiene che una seconda biopsia di ricerca sia ad alto rischio dopo che un paziente ha completato la prima biopsia di ricerca, il paziente può essere esentato dalla seconda biopsia.

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • WBC ≥ 2000/ml
  • Neutrofili ≥ 1500/µl
  • Piastrine ≥ 100 x 10^3/µl
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85/72 x creatinina sierica in mg/dL

CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/72 x creatinina sierica in mg/dL

• - Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ limite inferiore istituzionale della norma mediante ecocardiogramma transtoracico (ECHO) eseguito entro 1 mese dall'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Solo coorte A:

  • Pazienti con i seguenti reperti/condizioni oftalmologiche:
• Pressione intraoculare >21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare).
• Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica.
• Solo coorte A: precedente terapia con un farmaco mirato MEK 1/2 (ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto questa terapia per un periodo di tempo definito per migliorare l'attività di iodio radioattivo).
• Cervello metastatico sintomatico o tumori leptomeningei (sono ammessi tumori metastatici cerebrali o leptomeningei asintomatici o trattati).
• Terapia precedente diretta all'asse PD1/PD-L1.

• Uno qualsiasi dei seguenti rischi cardiovascolari:

  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB ≥ 480 msec.
  • Aritmie non controllate clinicamente significative (eccezione: i pazienti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima dell'arruolamento sono ammissibili).
  • Sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi dall'arruolamento.
  • ≥ Insufficienza cardiaca congestizia di Classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica >140 mmHg e/o diastolica >90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva.
• Precedenti tumori maligni se trattati entro 2 anni dall'inizio della sperimentazione farmacologica (ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma). I pazienti possono essere inclusi se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno> 2 anni prima dell'inizio del trattamento e sono attualmente NED.
• Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Terapia steroidea cronica sistemica (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi terapia immunosoppressiva (inclusi ma non limitati a metotrexato, azatioprina e bloccanti del TNF-alfa) 7 giorni prima della prima data pianificata del trattamento in studio (nota: topica, inalazione, sono consentiti steroidi nasali, intrarticolari e oftalmici).
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o anamnesi documentata di malattia autoimmune ad eccezione di vitiligine, diabete mellito di tipo I controllato con insulina stabile, malattia autoimmune della tiroide o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico.
• Midollo osseo allogenico o trapianto di organi solidi.
• - Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali o a qualsiasi altro componente del farmaco in studio che, a parere dello sperimentatore, può comportare un aumento del rischio di gravi reazioni all'infusione.
• Storia nota di malattia polmonare interstiziale in corso o polmonite non infettiva.
• Pazienti con infezione attiva da epatite B (antigene di superficie HBV positivo).
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o al virus dell'epatite C attivo (HCV). Non è richiesto il test per l'HIV o l'epatite C prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. Se un paziente ha una storia nota di HCV trattato, è necessaria una carica virale per confermare l'eliminazione dell'infezione.
• - Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento) confermate da un test di laboratorio hCG positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Donne in età fertile (come definito nell'Appendice 18.3), a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento con PDR001. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. NOTA: In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante il trattamento e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento con PDR001 e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati durante i rapporti per impedire la somministrazione del farmaco attraverso lo sperma.