Комбинированная терапия PDR001 при резистентном к радиоактивному йоду раке щитовидной железы

Критерии включения:

• Только когорта А: подтверждение в лаборатории, сертифицированной CLIA, того, что одна из опухолей щитовидной железы пациента (первичная опухоль, рецидивирующая опухоль или метастазы) не содержит мутации BRAFV600- (мутации, отличные от V600-BRAF, включая транслокации BRAF, могут быть включены в эта когорта).
• Только когорта А: признаки прогрессирующего заболевания (например, наличие новых или растущих поражений при радиологической визуализации и/или новых или ухудшающихся симптомов, связанных с опухолью) в течение 14 месяцев после включения в исследование
• Только когорта B: подтверждение в лаборатории, сертифицированной CLIA, того, что одна из опухолей щитовидной железы пациента (первичная опухоль, рецидивирующая опухоль или метастазы) содержит мутацию BRAFV600 (например, В600Е, В600К, В600Д).
• Только когорта B: у пациентов должно быть задокументировано прогрессирование (свидетельство роста опухоли или появление новой опухоли) на предшествующей направленной терапии BRAF (например, (но не ограничиваясь) вемурафениб, дабрафениб) и должны были переносить эту терапию без токсичности> степени 3 по их последней оценке (за исключением бессимптомных лабораторных отклонений степени 4).
• Пациенты должны иметь патологически или цитологически подтвержденный дифференцированный рак щитовидной железы фолликулярного происхождения (включая папиллярную карциному щитовидной железы, фолликулярную карциному щитовидной железы, карциному клеток Вертля, низкодифференцированную карциному щитовидной железы и их соответствующие варианты).
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание RECIST v1.1.
• У пациентов должно быть рецидивирующее или метастатическое заболевание, не поддающееся лечебной хирургии или лучевой терапии.
• Возраст > 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.

• У пациентов не должно быть недавнего лечения рака щитовидной железы, определяемого как:

  • Предварительная терапия RAI не допускается менее чем за 6 месяцев до начала терапии по этому протоколу. Диагностическое исследование с использованием RAI <10 мКи не считается терапией RAI.
  • Никакой дистанционной лучевой терапии <4 недель до начала терапии по этому протоколу.
  • Никакая химиотерапия или таргетная терапия (например, ингибитором тирозинкиназы) не допускается менее чем за 4 недели до начала терапии по этому протоколу (исключением являются пациенты, принимающие дабрафениб, которые будут включены в когорту B). Дабрафениб можно продолжать принимать до и во время включения в исследование в начале исследуемой терапии, когда к дабрафенибу будет добавлен PDR001.

• RAI-рефрактерное заболевание на структурной визуализации, определяемое как одно из следующего:

  • Суммарная пожизненная доза радиоактивного йода > 600 мКи
  • Опухоль, которая не является жадной к радиоактивному йоду при диагностическом сканировании с радиоактивным йодом, выполненном до включения в текущее исследование.
  • Метастатическое поражение, поглощающее радиоактивный йод, которое оставалось стабильным по размеру или прогрессировало, несмотря на лечение радиоактивным йодом за 6 месяцев или более до включения в исследование. Нет ограничений по размеру индексных поражений, используемых для удовлетворения этому критерию входа.
  • Наличие по крайней мере одного поражения, поглощающего фтордезоксиглюкозу (ФДГ).
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать и удерживать таблетки, принимаемые перорально, без каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Пациенты должны иметь ткань первичной опухоли или метастазы, доступные для коррелятивных исследований. Приемлем либо парафиновый блок, либо не менее 20 неокрашенных предметных стекол (в идеале 30 неокрашенных предметных стекол). (Если доступно менее двадцати неокрашенных предметных стекол и парафиновый блок недоступен, пациент может участвовать в исследовании по усмотрению исследователя).
• Пациенты должны согласиться на проведение двух исследовательских биопсий (а) злокачественных поражений. Опухолевая ткань, полученная до согласия на исследование или лечения в рамках стандартного лечения, также может быть представлена ​​вместо выполнения первой биопсии перед лечением, если главный исследователь сочтет ее достаточной по количеству/качеству/своевременности. Пациенты могут быть освобождены от биопсии, если 1) исследователь или лицо, проводящее биопсию, считает, что опухоль недоступна для биопсии, 2) исследователь или лицо, проводящее биопсию, считает, что биопсия представляет слишком большой риск для пациента, или 3 ) пациент не может быть безопасно удален с антикоагулянтной терапии (если антикоагулянтную терапию необходимо временно приостановить для процедуры биопсии). Если единственная опухоль, доступная для биопсии, является также единственным поражением, которое можно использовать для оценки ответа RECIST v1.1, тогда биопсию пациента можно не проводить. Если исследователь считает повторную исследовательскую биопсию сопряженной с высоким риском после того, как пациент выполнил первую исследовательскую биопсию, пациент может быть освобожден от повторной биопсии.

• Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10^3/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

Женский CrCl = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x креатинин сыворотки в мг/дл

CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл

• Фракция выброса левого желудочка ≥ установленного нижнего предела нормы по данным трансторакальной эхокардиограммы (ЭХО), выполненной в течение 1 месяца после начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Только когорта А:

  • Пациенты со следующими офтальмологическими находками/состояниями:
• Внутриглазное давление >21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления).
• Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии или окклюзии вен сетчатки.
• Только когорта А: предшествующая терапия таргетным препаратом MEK 1/2 (за исключением пациентов, которые получали эту терапию в течение определенного периода времени для повышения активности радиоактивного йода).
• Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или лептоменингеальные опухоли (допускаются бессимптомные или пролеченные метастатические опухоли головного мозга или лептоменингеальные опухоли).
• Предыдущая терапия, направленная на ось PD1/PD-L1.

• Любой из следующих сердечно-сосудистых рисков:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB ≥ 480 мс.
  • Клинически значимые неконтролируемые аритмии.
  • Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев после включения.
  • ≥ Застойная сердечная недостаточность класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, если их лечили в течение 2 лет после начала исследования препарата (за исключением немеланомного рака кожи). Пациенты могут быть включены, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования более чем за 2 года до начала лечения и в настоящее время находятся в НЭД.
• Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 4 недель после начала лечения.
• Системная хроническая стероидная терапия (преднизолон ≥ 10 мг/день или его эквивалент) или любая иммуносупрессивная терапия (включая, помимо прочего, метотрексат, азатиоприн и блокаторы ФНО-альфа) за 7 дней до запланированной первой даты исследуемого лечения (примечание: местное, ингаляционное, разрешены назальные, внутрисуставные и офтальмологические стероиды).
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, за исключением витилиго, контролируемого сахарного диабета I типа на стабильном инсулине, аутоиммунного заболевания щитовидной железы или псориаза, не требующих системного лечения.
• Аллогенная трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов.
• История тяжелых реакций гиперчувствительности на моноклональные антитела или любые другие компоненты исследуемого препарата, которые, по мнению исследователя, могут представлять повышенный риск серьезных инфузионных реакций.
• Известная история текущего интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита.
• Пациенты с активной инфекцией гепатита В (положительные на поверхностный антиген ВГВ).
• Известно, что у субъекта положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный вирус гепатита С (ВГС). Тестирование на ВИЧ или гепатит С до начала приема исследуемого препарата не требуется. Если у пациента в анамнезе известно о лечении ВГС, то для подтверждения элиминации инфекции требуется определение вирусной нагрузки.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, подтвержденные положительным лабораторным тестом ХГЧ в течение 72 часов до начала исследуемого лечения.

• Женщины детородного возраста (как определено в Приложении 18.3), если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 150 дней после прекращения лечения PDR001. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае использования оральных контрацептивов женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (т. соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время лечения и в течение 150 дней после прекращения лечения PDR001, и не должны быть отцами в этот период. Мужчины, подвергшиеся вазэктомии, также должны использовать презерватив во время полового акта, чтобы предотвратить попадание препарата через сперму.