PDR001 Terapia combinada para el cáncer de tiroides refractario al yodo radiactivo

Criterios de inclusión:

• Cohorte A únicamente: confirmación en un laboratorio certificado por CLIA de que uno de los tumores tiroideos del paciente (tumor primario, tumor recurrente o metástasis) no posee una mutación BRAFV600 (las mutaciones BRAF no V600, incluidas las translocaciones BRAF, pueden incluirse en esta cohorte).
• Solo cohorte A: Evidencia de enfermedad progresiva (p. presencia de lesiones nuevas o en crecimiento en las imágenes radiológicas y/o síntomas nuevos o que empeoran relacionados con el tumor) dentro de los 14 meses posteriores a la inscripción en el estudio
• Solo cohorte B: confirmación en un laboratorio certificado por CLIA de que uno de los tumores tiroideos del paciente (tumor primario, tumor recurrente o metástasis) posee una mutación BRAFV600- (p. V600E, V600K, V600D).
• Cohorte B únicamente: los pacientes deben tener una progresión documentada (evidencia de crecimiento tumoral o aparición de un nuevo tumor) en la terapia previa dirigida por BRAF (p. (pero no limitado a) vemurafenib, dabrafenib) y debe haber tolerado esta terapia sin toxicidad > Grado 3 en su evaluación más reciente (excluyendo anomalías de laboratorio asintomáticas de Grado 4).
• Los pacientes deben tener cáncer de tiroides diferenciado de origen folicular confirmado patológica o citológicamente (incluyendo carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinomas de células de Hürthle, carcinoma de tiroides pobremente diferenciado y sus respectivas variantes).
• Los pacientes deben tener enfermedad medible RECIST v1.1.
• Los pacientes deben tener una enfermedad recurrente o metastásica que no sea susceptible de cirugía curativa o radiación.
• Edad > 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.

• Los pacientes no deben tener un tratamiento reciente para el cáncer de tiroides, definido como:

  • No se permite la terapia RAI previa <6 meses antes del inicio de la terapia en este protocolo. Un estudio de diagnóstico que utiliza <10 mCi de RAI no se considera terapia con RAI
  • Sin radioterapia de haz externo <4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo.
  • No se permite quimioterapia ni terapia dirigida (p. ej., inhibidor de la tirosina quinasa) <4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo (una excepción a esto son los pacientes que reciben dabrafenib que se inscribirán en la Cohorte B). Se puede continuar con dabrafenib antes y durante la inscripción en el ensayo hasta el inicio de la terapia del estudio cuando se agregue PDR001 a dabrafenib.

• Enfermedad refractaria a RAI en imágenes estructurales, definida como una de las siguientes:

  • Dosis total de por vida de yodo radiactivo > 600 mCi
  • Un tumor que no es ávido de yodo radiactivo en una exploración de diagnóstico con yodo radiactivo realizada antes de la inscripción en el estudio actual.
  • Una lesión metastásica ávida de yodo radiactivo que permaneció estable en tamaño o progresó a pesar del tratamiento con yodo radiactivo 6 meses o más antes del ingreso al estudio. No hay limitaciones de tamaño para las lesiones índice utilizadas para satisfacer este criterio de entrada
  • La presencia de al menos una lesión ávida de fluorodesoxiglucosa (FDG).
• Los pacientes deben poder tragar y retener las píldoras administradas por vía oral sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Los pacientes deben tener tejido del tumor primario o metástasis disponible para estudios correlativos. Se acepta un bloque de parafina o al menos 20 portaobjetos sin teñir (lo ideal sería 30 portaobjetos sin teñir). (Si hay menos de veinte portaobjetos sin teñir disponibles y no se dispone de un bloque de parafina, el paciente puede participar a discreción del investigador).
• Los pacientes deben aceptar someterse a dos biopsias de investigación de (a) lesión(es) maligna(s). El tejido tumoral obtenido antes del consentimiento del estudio o el tratamiento como parte del estándar de atención también se puede enviar en lugar de la realización de la primera biopsia previa al tratamiento si el investigador principal considera que es suficiente en cantidad/calidad/oportunidad. Los pacientes pueden estar exentos de la biopsia si 1) el investigador o la persona que realiza la biopsia juzga que no hay tumor accesible para la biopsia, 2) el investigador o la persona que realiza la biopsia considera que la biopsia representa un riesgo demasiado grande para el paciente, o 3 ) el paciente no puede retirarse de manera segura de la terapia anticoagulante (si la terapia anticoagulante debe suspenderse temporalmente para el procedimiento de biopsia). Si el único tumor accesible para la biopsia es también la única lesión que se puede usar para la evaluación de la respuesta RECIST v1.1, entonces el paciente puede estar exento de la biopsia. Si el investigador considera que una segunda biopsia de investigación es de alto riesgo después de que un paciente haya completado la primera biopsia de investigación, el paciente puede estar exento de la segunda biopsia.

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrófilos ≥ 1500/µl
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85/72 x creatinina sérica en mg/dL

Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00/72 x creatinina sérica en mg/dL

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ límite inferior normal institucional por ecocardiograma transtorácico (ECHO) realizado dentro de 1 mes del inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cohorte A solamente:

  • Pacientes con los siguientes hallazgos/condiciones oftalmológicas:
• Presión intraocular >21 mmHg, o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular).
• Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana.
• Cohorte A únicamente: Terapia previa con un fármaco dirigido a MEK 1/2 (con la excepción de los pacientes que recibieron esta terapia durante un período de tiempo definido para mejorar la actividad del yodo radioactivo).
• Tumores cerebrales o leptomeníngeos metastásicos sintomáticos (se permiten tumores cerebrales o leptomeníngeos metastásicos asintomáticos o tratados).
• Terapia previa dirigida al eje PD1/PD-L1.

• Cualquiera de los siguientes riesgos cardiovasculares:

  • Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett QTcB ≥ 480 mseg.
  • Arritmias no controladas clínicamente significativas (Excepción: son elegibles los pacientes con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes de la inscripción).
  • Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
  • ≥ Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva.
• Neoplasia maligna previa si se trató dentro de los 2 años posteriores al inicio del fármaco del ensayo (con la excepción de los cánceres de piel no melanoma). Los pacientes pueden ser incluidos si han completado la terapia para una neoplasia maligna previa >2 años antes del inicio del fármaco y actualmente tienen NED.
• Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Terapia crónica con esteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora (incluidos, entre otros, metotrexato, azatioprina y bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa) 7 días antes de la primera fecha planificada del tratamiento del estudio (nota: tópico, inhalado, se permiten esteroides nasales, intraarticulares y oftálmicos).
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune con la excepción de vitíligo, diabetes mellitus tipo I controlada con insulina estable, enfermedad tiroidea autoinmune o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico.
• Trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos monoclonales o a cualquier otro componente del fármaco del estudio que, en opinión del investigador, pueda suponer un mayor riesgo de reacción grave a la infusión.
• Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis no infecciosa.
• Pacientes con infección por hepatitis B activa (antígeno de superficie VHB positivo).
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) activo. No se requieren pruebas de VIH o hepatitis C antes de iniciar el fármaco del estudio. Si un paciente tiene antecedentes conocidos de VHC tratado, se requiere una carga viral para confirmar la eliminación de la infección.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes) confirmadas por una prueba de laboratorio de hCG positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Mujeres en edad fértil (como se define en el Apéndice 18.3), a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 150 días después de suspender el tratamiento con PDR001. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. NOTA: En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Varones sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante 150 días después de suspender el tratamiento con PDR001 y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón durante las relaciones sexuales para evitar la administración del medicamento a través del semen.