PDR001 kombinationsterapi for radioiod-refraktær kræft i skjoldbruskkirtlen

Inklusionskriterier:

• Kun kohorte A: Bekræftelse i et CLIA-certificeret laboratorium af, at en af ​​patientens skjoldbruskkirteltumorer (primær tumor, tilbagevendende tumor eller metastaser) ikke har en BRAFV600-mutation (ikke-V600-BRAF-mutationer, herunder BRAF-translokationer, kan inkluderes i denne kohorte).
• Kun kohorte A: Bevis på progressiv sygdom (f.eks. tilstedeværelse af ny eller voksende læsion(er) på røntgenologisk billeddannelse og/eller nye eller forværrede tumorrelaterede symptomer) inden for 14 måneder efter tilmelding til undersøgelsen
• Kun kohorte B: Bekræftelse i et CLIA-certificeret laboratorium af, at en af ​​patientens skjoldbruskkirteltumorer (primær tumor, tilbagevendende tumor eller metastaser) har en BRAFV600- mutation (f.eks. V600E, V600K, V600D).
• Kun kohorte B: Patienter skal have dokumenteret progression (bevis på tumorvækst eller fremkomst af ny tumor) på tidligere BRAF-styret behandling (f.eks. (men ikke begrænset til) vemurafenib, dabrafenib) og skal have tolereret denne behandling uden > grad 3 toksicitet på deres seneste evaluering (eksklusive grad 4 asymptomatiske laboratorieabnormiteter).
• Patienter skal have patologisk eller cytologisk bekræftet differentieret skjoldbruskkirtelcancer af follikulær oprindelse (inklusive papillært skjoldbruskkirtelcarcinom, follikulært skjoldbruskkirtelcarcinom, hurthlecellecarcinomer, dårligt differentieret thyreoideacarcinom og deres respektive varianter).
• Patienter skal have RECIST v1.1 målbar sygdom.
• Patienter skal have tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling.
• Alder > 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.

• Patienter må ikke have ny behandling for skjoldbruskkirtelkræft som defineret som:

  • Ingen forudgående RAI-behandling er tilladt <6 måneder før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol. En diagnostisk undersøgelse med <10 mCi RAI betragtes ikke som RAI-terapi
  • Ingen ekstern strålebehandling <4 uger før påbegyndelse af terapi på denne protokol.
  • Ingen kemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehæmmer) er tilladt <4 uger før påbegyndelse af behandlingen i henhold til denne protokol (en undtagelse herfra er patienter på dabrafenib, som vil blive tilmeldt kohorte B). Dabrafenib kan fortsættes før og gennem forsøgsregistrering i starten af ​​studieterapien, når PDR001 vil blive tilføjet til dabrafenib

• RAI-refraktær sygdom på strukturel billeddannelse, defineret som en af ​​følgende:

  • Total livstidsdosis af radioaktivt jod > 600 mCi
  • En tumor, der ikke er radioiod-ivrig på en diagnostisk radiojod-scanning udført før optagelse i det aktuelle studie.
  • En radiojod-ivrig metastatisk læsion, som forblev stabil i størrelse eller udviklede sig på trods af radiojodbehandling 6 måneder eller mere før undersøgelsens deltagelse i undersøgelsen. Der er ingen størrelsesbegrænsninger for de indekslæsioner, der bruges til at opfylde dette adgangskriterium
  • Tilstedeværelsen af ​​mindst én fluorodeoxyglucose (FDG) ivrig læsion.
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oralt administrerede piller uden nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Patienter skal have væv fra den primære tumor eller metastaser til rådighed for korrelative undersøgelser. Enten en paraffinblok eller mindst 20 ufarvede objektglas er acceptable (30 ufarvede objektglas ville være ideelt). (Hvis mindre end tyve ufarvede objektglas er tilgængelige, og en paraffinblok ikke er tilgængelig, kan patienten muligvis deltage efter investigatorens skøn).
• Patienter skal acceptere at gennemgå to forskningsbiopsier af (en) malign(e) læsion(er). Tumorvæv opnået før studiesamtykke eller behandling som en del af standardbehandling kan også indsendes i stedet for udførelse af den første førbehandlingsbiopsi, hvis hovedundersøgeren vurderer, at den er af tilstrækkelig mængde/kvalitet/aktualitet. Patienter kan fritages for biopsi, hvis 1) investigator eller person, der udfører biopsien, vurderer, at ingen tumor er tilgængelig for biopsi, 2) investigator eller person, der udfører biopsien, føler, at biopsien udgør en for stor risiko for patienten, eller 3 ) patienten ikke kan fjernes sikkert fra anti-koagulationsbehandling (hvis anti-koagulationsbehandlingen skal holdes midlertidigt til biopsiproceduren). Hvis den eneste tumor, der er tilgængelig for biopsi, også er den eneste læsion, der kan bruges til RECIST v1.1-responsevaluering, kan patienten blive fritaget for biopsi. Hvis investigator anser en anden forskningsbiopsi for at være højrisiko, efter at en patient har gennemført den første forskningsbiopsi, kan patienten blive fritaget for den anden biopsi.

• Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2000/µl
  • Neutrofiler ≥ 1500/µl
  • Blodplader ≥ 100 x 10^3/µl
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85/72 x serumkreatinin i mg/dL

Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00/72 x serumkreatinin i mg/dL

• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ institutionel nedre normalgrænse ved transthorax ekkokardiogram (ECHO) udført inden for 1 måned efter påbegyndelse af studielægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Kun kohorte A:

  • Patienter med følgende oftalmologiske fund/tilstande:
• Intraokulært tryk >21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk).
• Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion.
• Kun kohorte A: Tidligere behandling med et MEK 1/2 målrettet lægemiddel (med undtagelse af patienter, der modtog denne terapi i en defineret periode for at øge radioaktivt jodaktivitet).
• Symptomatiske metastatiske hjerne- eller leptomeningeale tumorer (asymptomatiske eller behandlede metastatiske hjerne- eller leptomeningeale tumorer er tilladt).
• Forudgående terapi rettet mod PD1/PD-L1-aksen.

• Enhver af følgende kardiovaskulære risici:

  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB ≥ 480 msek.
  • Klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før indskrivning er kvalificerede).
  • Akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder efter tilmelding.
  • ≥ Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv behandling.
• Tidligere malignitet, hvis behandlet inden for 2 år efter påbegyndelse af forsøget med lægemiddel (med undtagelse af ikke-melanom hudkræft). Patienter kan inkluderes, hvis de har afsluttet behandlingen for en tidligere malignitet >2 år før påbegyndelse af lægemidlet og i øjeblikket er NED.
• Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver immunsuppressiv terapi (herunder, men ikke begrænset til, methotrexat, azathioprin og TNF-alfa-blokkere) 7 dage før planlagt første dato for undersøgelsesbehandling (bemærk: topisk, inhaleret, nasale, intraartikulære og oftalmiske steroider er tilladt).
• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller dokumenteret anamnese med autoimmun sygdom med undtagelse af vitiligo, kontrolleret type I diabetes mellitus på stabil insulin, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.
• Allogen knoglemarv eller solid organtransplantation.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer eller andre undersøgelseslægemiddelkomponenter, som efter investigators opfattelse kan udgøre en øget risiko for alvorlig infusionsreaktion.
• Kendt historie med nuværende interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis.
• Patienter med aktiv hepatitis B-infektion (HBV overfladeantigen positiv).
• Forsøgspersonen er kendt for at være positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller aktivt hepatitis C-virus (HCV). Testning for HIV eller Hepatitis C før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet er ikke påkrævet. Hvis en patient har en kendt anamnese med behandlet HCV, kræves en viral belastning for at bekræfte eliminering af infektion.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder bekræftet af en positiv hCG-laboratorietest inden for 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Kvinder i den fødedygtige alder (som defineret i bilag 18.3), medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 150 dage efter ophør af behandling med PDR001. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for den pågældende patient
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. BEMÆRK: I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de er i behandling og i 150 dage efter ophør af behandling med PDR001, og de bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd under samleje for at forhindre levering af lægemidlet via sæd.