Tiragolumab Plus Atezolizumab versus atezolizumab a reszekciót követően ctDNS-pozitív II. stádiumú melanómás betegek kezelésében

Első lépés (Signatera Assay fejlesztés) Bevételi kritériumok:

• Műtétileg eltávolított és szövettani/patológiailag igazolt II. stádiumú bőr melanoma. Legfeljebb 16 hét telhet el a végső műtéti reszekció és a randomizálás között. A kezelést csak a műtét utáni teljes sebgyógyulás után szabad elkezdeni.
• A résztvevőket a teljes műtéti reszekción túlmenően nem kezelték korábban melanoma miatt.
• Legalább 18 éves.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen meghatalmazott képviselőjét, ha van ilyen).

Első lépés (Signatera Assay fejlesztés) Kizárási kritériumok:

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél az összes kezelést legalább 2 évvel a regisztráció előtt befejezték, és a betegnek nincs bizonyítéka betegségre vagy in situ rosszindulatú daganatokra (például DCIS), bazálissejtes karcinómára vagy lokalizált bőrlaphámrákra .
• Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap.
• Korábbi tüdőgyulladás
• Az atezolizumabhoz és tiragolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb szereknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina.

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex, az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel:

  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie

    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Aktív tuberkulózis.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAb) a szűréskor.
• Pozitív hepatitis C vírus (HCV) ellenanyag-teszt a szűréskor (kivéve, ha negatív HCV RNS-teszt követi).
• Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
• Pozitív Epstein-Barr vírus (EBV) vírus kapszid antigén immunglobulin M (IgM) teszt a szűréskor. A klinikai indikációknak megfelelően EBV PCR-t kell végezni az akut fertőzés vagy a feltételezett krónikus aktív fertőzés szűrésére. A pozitív EBV PCR-teszttel rendelkező betegek kizárásra kerülnek.
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT és anti-PD-L1 terápiás antitesteket.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• A HIV-fertőzött betegek jogosultak, kivéve, ha CD4+ T-sejtszámuk < 350 sejt/mcL, vagy ha kórtörténetükben AIDS-meghatározó opportunista fertőzés szerepel a regisztrációt megelőző 12 hónapon belül. A DHHS kezelési irányelveinek megfelelő hatékony ART-val történő egyidejű kezelés javasolt.

Második lépés (véletlenszerűsítés és kezelés) felvételi kritériumok:

• Pozitív ctDNS teszt.

• Normál csontvelő- és szervműködés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Limfocitaszám ≥ 500/mcL
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (a betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak)
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN vagy direkt bilirubin ≤ IULN azon résztvevők esetében, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x IULN; Az ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek összbilirubinszintjének ≤ 3 x IULN-nek kell lennie
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc a Cockcroft-Gault szerint
  • Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
  • INR vagy PT ≤ 1,5 x IULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• Az atezolizumab és a tiragolumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, a tiragolumab utolsó adagját követően 90 napig, és 5 hónapig az atezolizumab utolsó adagját követően. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálat befejezése után 90 nappal

Második lépés (randomizálás és kezelés) Kizárási kritériumok:

• Terhes és/vagy szoptató. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének feltételezése a vizsgálati kezelés során, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az IL-2-t) végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb).

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor-α [TNF-α] szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése vagy a várakozás előtt 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségessége a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén).
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést, vagy bármilyen olyan aktív fertőzést, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a betegbiztonságot
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az IL-2-t) végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb).