Тираголумаб плюс атезолизумаб по сравнению с атезолизумабом в лечении пациентов с меланомой II стадии, которые являются цДНК-позитивными после резекции

Шаг первый (разработка анализа Signatera) Критерии включения:

• Хирургически удаленная и гистологически/патологически подтвержденная меланома кожи II стадии. Между окончательной хирургической резекцией и рандомизацией может пройти не более 16 недель. Лечение следует начинать только после полного заживления ран после операции.
• Участники не должны ранее лечиться от меланомы, кроме полной хирургической резекции.
• Не моложе 18 лет.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Шаг первый (разработка анализов Signatera) Критерии исключения:

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением злокачественных новообразований, по поводу которых все лечение было завершено не менее чем за 2 года до регистрации, и у пациента нет признаков заболевания или злокачественных новообразований in situ (таких как DCIS), базально-клеточной карциномы или локализованной плоскоклеточной карциномы кожи. .
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Предшествующая история пневмонита
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу атезолизумабу и тираголумабу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​исключениями, перечисленными ниже:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.

    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Активный туберкулез.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAb) при скрининге.
• Положительный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге (если за этим не последовал отрицательный тест на РНК ВГС).
• Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
• Положительный тест вируса Эпштейна-Барр (EBV) на иммуноглобулин M (IgM) капсидного антигена при скрининге. ПЦР-тест на EBV следует проводить по клиническим показаниям для скрининга острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Пациенты с положительным ПЦР-тестом на EBV исключаются.
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-TIGIT и анти-PD-L1.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Пациенты с ВИЧ имеют право на участие, если число их CD4+ Т-клеток не ниже 350 клеток/мкл или у них в анамнезе не было СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение 12 месяцев до регистрации. Рекомендуется одновременное лечение с эффективной АРТ в соответствии с рекомендациями по лечению DHHS.

Второй этап (рандомизация и лечение) Критерии включения:

• Положительный тест на цДНК.

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN или прямой билирубин ≤ IULN для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x IULN; у пациентов с известной болезнью Жильбера общий билирубин должен быть ≤ 3 x IULN
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x IULN
  • Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по Кокрофту-Голту
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
  • МНО или ПВ ≤ 1,5 x ВГМ, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • АЧТВ ≤ 1,5 x IULN, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Влияние атезолизумаба и тираголумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего исследования и через 90 дней после завершения исследования.

Второй этап (рандомизация и лечение) Критерии исключения:

• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и ИЛ-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли-α [ФНО-α]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании потребности в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и ИЛ-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.