Tiragolumab Plus Atezolizumab versus Atezolizumab til behandling af trin II melanompatienter, der er ctDNA-positive efter resektion

Trin 1 (Signatera Assay Development) Inklusionskriterier:

• Kirurgisk resekeret og histologisk/patologisk bekræftet stadium II kutant melanom. Der må ikke gå mere end 16 uger mellem endelig kirurgisk resektion og randomisering. Behandlingen bør først starte efter fuldstændig sårheling fra operationen.
• Deltagerne må ikke tidligere have været behandlet for melanom ud over fuldstændig kirurgisk resektion.
• Mindst 18 år.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Trin 1 (Signatera Assay Development) Eksklusionskriterier:

• En anamnese med anden malignitet med undtagelse af maligniteter, for hvilke al behandling blev afsluttet mindst 2 år før registrering, og patienten ikke har tegn på sygdom eller maligniteter in situ (såsom DCIS), basalcellekarcinom eller lokaliserede kutane pladecellecarcinomer .
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Tidligere historie med pneumonitis
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab og tiragolumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose, med undtagelserne nedenfor:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

  • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen

    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Aktiv tuberkulose.
• Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
• Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAb) ved screening.
• Positiv hepatitis C-virus (HCV) antistoftest ved screening (medmindre efterfulgt af en negativ HCV RNA-test).
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening. En EBV PCR-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Patienter med HIV er kvalificerede, medmindre deres CD4+ T-celletal er < 350 celler/mcL, eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsvejledning anbefales.

Trin to (Randomisering og Behandling) Inklusionskriterier:

• Positiv ctDNA-test.

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Lymfocyttal ≥ 500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN eller direkte bilirubin ≤ IULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x IULN; patienter med kendt Gilberts sygdom skal have total bilirubin ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatininclearance ≥ 45 ml/min af Cockcroft-Gault
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
  • INR eller PT ≤ 1,5 x IULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Virkningerne af atezolizumab og tiragolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse i 90 dage efter den sidste dosis tiragolumab, og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, i hele undersøgelsens varighed og 90 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen

Trin to (Randomisering og Behandling) Eksklusionskriterier:

• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studiestart.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og IL-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer til infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan påvirke patientsikkerheden
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og IL-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.