Tiragolumab plus atezolizumab versus atezolizumab dans le traitement des patients atteints d'un mélanome de stade II qui sont positifs à l'ADNct après résection

Première étape (développement du test Signatera) Critères d'inclusion :

• Mélanome cutané de stade II réséqué chirurgicalement et histologiquement/pathologiquement confirmé. Pas plus de 16 semaines ne peuvent s'écouler entre la résection chirurgicale finale et la randomisation. Le traitement ne doit commencer qu'après la cicatrisation complète de la plaie suite à la chirurgie.
• Les participants ne doivent pas avoir été précédemment traités pour un mélanome au-delà d'une résection chirurgicale complète.
• Au moins 18 ans.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Première étape (développement du test Signatera) Critères d'exclusion :

• Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tout le traitement a été terminé au moins 2 ans avant l'enregistrement et le patient n'a aucun signe de maladie ou de tumeurs malignes in situ (telles que CCIS), de carcinome basocellulaire ou de carcinomes épidermoïdes cutanés localisés .
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Antécédents de pneumonite
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab et au tiragolumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Maladie cardiovasculaire importante (telle que New York Heart Association Classe II ou maladie cardiaque plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmie instable ou angor instable.

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions énumérées ci-dessous :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

  • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle

    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois
• Tuberculose active.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage.
• Test d'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif lors du dépistage (sauf s'il est suivi d'un test d'ARN du VHC négatif).
• Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB
• Test d'immunoglobuline M (IgM) de l'antigène de la capside virale du virus Epstein-Barr (EBV) positif lors du dépistage. Un test PCR EBV doit être effectué selon les indications cliniques pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d'infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT et anti-PD-L1.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Les patients séropositifs sont éligibles à moins que leur taux de lymphocytes T CD4+ ne soit < 350 cellules/mcL ou qu'ils aient des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'enregistrement. Un traitement concomitant avec un TAR efficace selon les directives de traitement du DHHS est recommandé.

Critères d'inclusion de la deuxième étape (randomisation et traitement) :

• Test ADNc positif.

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Numération lymphocytaire ≥ 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN ou bilirubine directe ≤ IULN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x IULN ; les patients atteints de la maladie de Gilbert connue doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x IULN
  • Clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min selon Cockcroft-Gault
  • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
  • INR ou PT ≤ 1,5 x IULN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Les effets de l'atezolizumab et du tiragolumab sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de l'étude et 90 jours après la fin de l'étude.

Critères d'exclusion de la deuxième étape (randomisation et traitement) :

• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale-α [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie grave, ou toute infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.